丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病相关性研究进展

李平综述，汪茂荣审校

丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病相关性研究进展

李平综述，汪茂荣审校

丙型肝炎病毒（HCV）感染与2型糖尿病（T2DM）发生关系密切。HCV影响T2DM的机制主要有干扰胰岛素信号传导、促进肿瘤坏死因子α过度表达、影响脂质代谢和铁代谢、导致胰腺细胞损伤等。T2DM在HCV各种相关并发症的发生中扮演重要角色，T2DM可引起HCV患者肝脏脂肪变性，加重肝纤维化进展，造成抗病毒治疗失败，甚至还能促进肿瘤的发生。

丙型肝炎；2型糖尿病；胰岛素抵抗；信号传导通路

慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的以肝实质细胞损害为主的一种传染病。HCV感染后主要作用的靶器官是肝脏，可发展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌等。HCV感染还引起各种肝外疾病，包括糖尿病、类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。近年相关研究显示，HCV感染与糖尿病，尤其是2型糖尿病（Type Ⅱdiabetes mellitus，T2DM）之间存在密切关系。HCV感染者发生T2DM的危险较普通人群明显增加；而在T2DM患者中，HCV抗体阳性率亦明显高于普通人群[1]。本文就HCV感染和T2DM相关性的研究进展进行综述。

1 HCV感染和T2DM关系的流行病学研究

HCV是一种嗜肝病毒，靶器官肝脏参与机体蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢，长期肝功能损害可引起糖耐量异常，导致胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的发生。Mehta et al[2]对1084名CHC患者进行了9年的随访发现，50.6%（548/1084）患者发展成为T2DM，进一步统计分析CHC患者发生T2DM的风险是普通人群的11倍。法国一项研究[3]对500例CHC患者调查发现，7.6%（38/500）的患者合并有T2DM，在非T2DM患者中有32.5%（150/462）合并IR，并且IR的程度和HCV基因型、HCV RNA水平相关。国内研究也有类似发现，赵平等[4]通过对308例CHC患者调查发现，CHC患者合并T2DM的比率为32.79%（101/308），明显高于慢性乙型肝炎9.84%及对照组8.39%。刘孙琴等[5]的研究发现：CHC患者T2DM发病率为19.35%，高于慢性乙型肝炎组8.93%和对照组7.55%。

糖尿病患者由于机体免疫功能低下以及在治疗过程中采血、注射等暴露机会增多，其感染HCV的危险也明显增加。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%。欧洲人群的调查显示：糖尿病患者合并HCV感染的比例为4.5%～7.7%，因此建议即使肝功正常，糖尿病患者也应该筛查HCV检测[6]。印度的一项调查发现，192例T2DM患者中检测出HCV阳性为5.7% （11/192）[7]。国内学者对710例T2DM患者进行检测，其中HCV感染者22例（3.1%），明显高于常规对照组[8]。

但最近有研究对HCV感染和T2DM的关系提出质疑，他们对1999～2010年间参与美国营养调查的15128名成人进行调查发现，HCV抗体阳性率1.7%，HCV RNA阳性率1.1%，糖尿病阳性率10.5%。通过多因素分析发现糖尿病患者分布与HCV抗体阳性没有显著关系，而可能和肝脏的酶（如ALT、GGT等）有关[9]。当然这项研究也存在一些缺陷：①研究人群数量有限，且均为美国人种，其HCV流行率甚至低于既往报道；②评判IR的标准与其他研究不完全一致；③HCV基因型等其它因素没有考虑进来[10]。

2 HCV致T2DM的可能机制

2.1 HCV影响胰岛素信号传导胰岛β细胞分泌胰岛素到达相应靶组织后，首先与胰岛素受体结合，磷酸化并激活胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate，IRS）1和2，这是胰岛素信号通路的主要分子。IRS-1的Tyr磷酸化激活胰岛素信号通路，而Ser312磷酸化抑制其和胰岛素受体的结合，促使其降解。IRS-1的Tyr磷酸化和Ser312去磷酸化之间存在一定平衡。Aytug et al[11]最早发现HCV可引起IRS-l的Tyr磷酸化水平降低，并且伴随着磷脂酰肌醇激酶（PI3K）活性的下降，这一信号通路的异常引起胰岛素受体功能障碍，从而导致机体对胰岛素的敏感性下降。Banerjee et al[12]发现HCV核心蛋白可通过上调IRS-1的Ser312磷酸化水平，影响下游Akt/PKB通路的活性，继而引起胰岛素抵抗的发生。

除了直接作用于IRS-1磷酸化外，HCV还可通过其他途径影响胰岛素信号传导。Bose等[13]研究发现HCV可以激活mTOR/S6K1通路，间接抑制IRS-1的功能干扰胰岛素信号传导。Kawaguchi[14]研究发现HCV核心蛋白能够上调细胞因子信号抑制物（Suppressor of cytokine signaling，SOCS），继而通过范素化作用降解IRS-1和IRS-2来抑制胰岛素信号传导。不同HCV基因型影响胰岛素信号通路的机制可能不完全一致。3a型HCV核心蛋白可通过下调过氧化物酶体增殖剂激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和上调SOCS7促使IRS-1降解；而1b型HCV核心蛋白则可通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，TOR）信号通路干扰胰岛素信号转导[15]。

2.2 HCV相关肿瘤坏死因子α过度表达肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的巨噬细胞分泌，是机体炎症、肿瘤、免疫反应的重要调控因子。TNF-α引起IR和糖尿病的机制有：TNF-α过量释放激活IRS-1 Ser磷酸化，导致胰岛素信号下游Akt蛋白的下调；抑制葡萄糖转运体4（Glucose transporter-4，GLUT-4）基因的转录；加速脂肪细胞分解，使游离脂肪酸大量释放，在促进肝糖原输出的同时减少对外周糖的利用；促使升血糖激素（如促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、肾上腺素等）分泌，产生拮抗胰岛素作用。

TNF-α与两种不同的细胞表面受体分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相结合，产生可溶性肿瘤坏死因子受体sTNFR55和sTNFR75。相比TNF-α，sTNFR被认为是TNF-α系统活动的敏感而可靠的指标。研究发现HCV感染者体内，血清TNF-α和2种sTNFR水平明显增高，并且随着Child-Pugh分级更加明显[16]。Knobler等[17]对CHC合并糖尿病组、CHC未合并糖尿病组、单纯T2DM组和正常对照组4组患者测定血清sTNFR水平，结果显示：CHC合并糖尿病组sTNFRl和sTNFR2都明显的增加，同时CHC未合并糖尿病组的IR与TNF血清水平相关，也与肝纤维化和血清转氨酶相关。该研究表明，TNF-α、CHC、T2DM之间存在密切的联系。Shintani等[18]通过构建HCV核心蛋白转基因小鼠模型证实了HCV感染和糖尿病的关系，同时发现HCV转基因糖尿病小鼠肝脏TNF-α水平显著高于对照组，他们推测TNF-α是通过降低IRS-1的酪氨酸磷酸化在IR的发病机制中发挥重要作用。随后他们给实验小鼠补充TNF-α中和抗体后，实验组小鼠血糖水平显著低于基线，而对照组小鼠血糖也有所下降，但与基线水平相比差异无统计学意义。基于上述研究，他们认为通过阻断TNF-a可改善小鼠对胰岛素的敏感性，进一步证明了HCV通过促使TNF-α的过度表达引起IR和T2DM的发生。

2.3 HCV影响脂质代谢约34.8%～81.2%的CHC患者存在脂质代谢异常，脂质代谢异常可以诱发或加重IR和T2DM。不同HCV基因型引起脂质代谢异常的机制不完全一致，非基因3型HCV感染主要通过胰岛素抵抗、氧化应激等途径诱导脂质代谢紊乱。临床危险因素主要和肥胖、糖尿病、高血脂、高血压及IR相关，而与HCV病毒因素关系不大[19]。

对于HCV基因3型感染者，脂质代谢紊乱似乎和HCV病毒密切相关。研究发现约有54～76%的HCV基因3型感染者存在肝脂肪变性[20]。患者肝脏脂肪变性的程度与肝内HCVRNA的载量正相关，并且抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的感染者肝脂肪变性可逆转[21]。基因型3型HCV主要通过以下3种途径干扰脂质代谢：①HCV可降低微粒体脂转运蛋白（Microsomal triglyeeride transfer protein，MTP）活性影响极低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein, VLDL）的合成，从而导致大量甘油三酯（Triglyceride，TG）在肝细胞内堆积，引起脂质代谢紊乱[22]；②HCV抑制PPARγ活性，调控线粒体和激活氧化酶来影响脂质代谢[23]；③HCV上调固醇调节因子结合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBP）的活性，促进肝细胞内游离脂肪酸的合成[24]。

2.4 HCV影响铁代谢异常铁代谢异常导致最常见的疾病是肝脏铁过度沉积相关的IR。HCV可介导铁蛋白增加引起体内铁代谢异常[25]，肝脏铁含量增加可直接影响胰岛功能，导致IR的发生和T2DM的风险[26]。当IR发生后，还可反过来影响肝脏脂肪沉积，影响铁代谢。因此IR、肝脂肪变性、铁代谢异常与T2DM之间互相影响，形成恶性循环。

2.5 HCV导致胰腺细胞损伤HCV还可在胰腺细胞中复制，通过直接损伤作用导致胰岛细胞破坏，胰腺β细胞功能下降[27]。另外，HCV感染后易并发产生自身免疫抗体，如HCV包膜蛋白与胰岛细胞抗原具有同源性，可造成交叉免疫反应，胰腺细胞可能成为HCV的靶外细胞，从而导致胰岛细胞损伤、β细胞功能降低，最终引起胰岛素分泌不足和T2DM的发生。

3 T2DM加重肝病进展

T2DM影响CHC患者的病情，可引起肝脏脂肪变性，加重肝纤维化进展，造成抗病毒治疗的失败，甚至还促进肿瘤的发生。美国学者一项前瞻性研究显示，HCV感染肝硬化患者，糖尿病的存在与肝性脑病的较早发作和严重程度存在密切相关性[28]。在他们研究的20例合并糖尿病的HCV肝硬化患者中，有7例出现轻度肝性脑病，12例出现严重肝性脑病，仅1例无肝性脑病。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者具有更为严重的肝性脑病，并处于生物化学代谢失调和门脉高压的较早阶段。台湾一项对1997年～2009年间诊断为CHC的6251名患者随访发现，合并T2DM的CHC患者发生肝硬化的机率明显增高。通过Cox统计排除年龄、性别、丙肝治疗、糖尿病治疗、肝癌、合并症指数、高血压、高血脂和肥胖等因素后，T2DM仍然是一个预测肝硬化（HR=2.505）和肝硬化失代偿（HR=3.560）的独立因素[29]。Elkrief等[30]对348例CHC肝硬化患者（其中68%男性；平均年龄59岁；平均MELD评分10）进行长期随访发现，糖尿病是肾功能不全、肝性脑病、细菌感染、HCC等肝硬化晚期各种并发症的重要影响因素，他们认为糖尿病是HCC肝硬化患者预后的一个预测因子，积极控制血糖可改善这些患者的肝硬化结局。日本一项对4302例接受干扰素治疗的CHC患者平均随访观察了8.1年的研究发现，T2DM提高了HCC发生风险大约1.73倍，他们同时发现控制T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在小于7.0%能显著降低HCC发生的风险[31]。

4 HCV合并T2DM的临床治疗研究

T2DM影响HCV抗病毒的治疗效果，而HCV的抗病毒治疗将改善IR，并减少T2DM发生的风险。Kawaguchi[32]观察89例经肝穿证实感染HCV并且合并T2DM的患者，根据6个月的干扰素抗病毒治疗和6个月的随访结果分为三组：持续应答组（n=29）、复发组（n=12）、无应答组（n=48），在持续应答组患者可明显改善IR、提高β细胞功能和肝细胞IRS-1/-2的表达。Romero-Gomez[33]的研究将1059例HCV感染者分为血糖正常组（n=734）、空腹血糖受损组（n=218）和T2DM组（n=107），这些患者根据不同基因型接受干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗24周或48周，结果提示：血糖正常组的持续病毒性应答（Sustained virological response，SVR）率最高，同时SVR也是预测CHC患者能否改善IR和T2DM的最重要影响因素。

台湾义守大学近期一项研究提示：抗病毒治疗能显著降低HCV合并糖尿病患者发生肾脏和心血管终末事件的风险[34]。该研究从220余万诊断为糖尿病的患者中筛选出1411例接受干扰素联合利巴韦林治疗的CHC患者（治疗组），按1：1与未治疗CHC患者进行匹配（不治疗组），同时按1：4与非HCV感染的糖尿病患者进行了匹配（非感染组）。研究结果显示，从2003年到2011年，终末期肾病在治疗、不治疗和非感染这3个队列中的8年累积发病率分别为1.1%、9.3%和3.3%；8年累积死亡率分别为3.1%、5.3%和6.1%；急性冠脉综合征的8年累积发病率分别为4.1%、6.6%和7.4%。与不治疗组相比，治疗组发生终末期肾病、缺血性卒中和急性冠脉综合征的风险分别下降了84%、47%和36%（HR分别为0.16、0.53和0.64）。

控制T2DM也同样能够改善CHC患者肝硬化的预后和发展。Zhang[35]研究发现，合并T2DM的HCV肝硬化患者接受二甲双胍控制血糖可以减少死亡的风险57%，他们建议CHC糖尿病患者一旦诊断为肝硬化，必须要长期使用二甲双胍。Chojkier et al[36]研究发现单独使用抗血糖PPAR-γ激动剂吡格列酮治疗14天能够降低体重超标CHC患者的HCV RNA水平。但是同时使用吡格列酮、长效干扰素和利巴韦林三联治疗的结果却不尽满意，三联治疗可以改善患者血糖的相关指标，但似乎并不能提高患者病毒学应答[37]。

5 展望

HCV感染与T2DM之间关系密切。HCV可诱导IR和T2DM的出现，而长期IR和高血糖状态，又会加重CHC病情进程，两者之间相互影响。全面深入探讨HCV感染与T2DM之间的关系以及相互作用机制，将为下一步临床治疗提供重要的理论依据和新策略。

[1] Peres DP，Cheinquer H，Wolf FH，et al. Prevalence of insulin resistance in chronic hepatitis C genotype 1 and 3 patients. Ann Hepatol，2013，12（6）:871-875.

[2] Mehta SH，Brancati F L，Strathdee S A，et al. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes. Hepatology，2003，38（1）: 50-56.

[3] Moucari R，Asselah T，Cazals-Hatem D，et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C:association with genotypes 1 and 4，serum HCV RNA level，and liver fibrosis. Gastroenterology，2008，134（2）:416-423.

[4] 赵平，王江滨，焦健. 慢性丙型肝炎患者2型糖尿病并发率调查及其基因型特征分析. 中华肝脏病杂志，2006，14（2）:86-88.

[5] 刘孙琴，董明国，门诚虹，等. 慢性丙型肝炎与2型糖尿病关系研究. 中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（1）:83-84.

[6] Sporea I，Sirli R，Hogea C，et al. Diabetes mellitus and chronic HCV infection. Rom J Intern Med，2009，47（2）:141-147.

[7] Laloo D，Walke P，Bhimo T，et al. Seroprevalence of hepatitis C infection in type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab，2015，19（2）:296-299.

[8] 韦艳妮，梁能秀，苏齐鉴，等. 丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病发病关系的研究. 热带医学，2013，13（1）:17-19.

[9] Ruhl C E，Menke A，Cowie C C，et al. Relationship of hepatitis C virus infection with diabetes in the U.S. population. Hepatology，2014，60（4）:1139-1149.

[10] Cusi K. The relationship between hepatitis C virus infection and diabetes:time for a divorce Hepatology，2014，60（4）: 1121-1123.

[11] Aytug S，Reich D，Sapiro L E，et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV:a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology，2003，38（6）: 1384-1392.

[12] Banerjee S，Saito K，Ait-Goughoulte M，et al. Hepatitis C virus core protein upregulates serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and impairs the downstream akt/protein kinase B signaling pathway for insulin resistance.J Virol，2008，82（6）:2606-2612.

[13] Bose S K，Shrivastava S，Meyer K，et al. Hepatitis C virus activates the mTOR/S6K1 signaling pathway in inhibiting IRS-1 function for insulin resistance. J Virol，2012，86（11）:6315-6322.

[14] Kawaguchi T，Yoshida T，Harada M，et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3. Am J Pathol，2004，165（5）:1499-1508.

[15] Pazienza V，Clement S，Pugnale P，et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and 1b downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms.Hepatology，2007，45（5）:1164-1171.

[16] Pawlak K，Mysliwiec M，Pawlak D. Chronic viral hepatitis and iron affect the plasma levels of LIGHT--a new member of the TNF superfamily in uraemic haemodialyzed patients. Cytokine，2007，39（3）:201-206.

[17] Knobler H，Zhornicky T，Sandler A，et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance may mediate the hepatiti s C virus-diabetes association. Am J Gastroenterol，2003，98（12）: 2751-2756.

[18] Shintani Y，Fu j ie H，Miyoshi H，et al. Hepatitis C virus infection and diabetes:direct involvement of the virus in the devel opment of insulin resistance. Gastroenterology，2004，126（3）: 840-848.

[19] Camma C，Bruno S，Di Marco V，et al. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology，2006，43（1）:64-71.

[20] Machado M V，Oliveira A G，Cortez-Pinto H. Hepatic steatosis in hepatitis B virus infected patients: meta-analysis of risk factors and comparison with hepatitis C infected patients. J Gastroenterol Hepatol，2011，26（9）:1361-1367.

[21] Castera L，Hezode C，Roudot-Thoraval F，et al. E ffect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C:indirect evidence of a role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis. Gut，2004，53（3）:420-424.

[22] Perlemuter G，Sabile A，Letteron P，et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis.FASEB J，2002，16（2）:185-194.

[23] Kim K H，Hong S P，Kim K，et al. HCV core protein induces hepatic lipid accumulation by activating SR E BP1 and PPARgamma. Biochem Biophys Res Commun，2007，355（4）: 883-888.

[24] Petta S，Camma C，Di Marco V，et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with severe fi brosis in patients with chronic hepatitis caused by HBV or HCV infection. Liver Int，2011，31（4）:507-515.

[25] 刘阳珍，肖新强，成镀，等. 丙型肝炎病毒非结构蛋白质5A抑制Hepcidin基因表达并促进肝细胞内铁储留. 中华肝脏病杂志，2011，19（12）:894-897.

[26] Huang J，Jones D，Luo B，et al. Iron overload and diabetes risk: a shift from glucose to fatty acid o x idation and increased hepatic glucose production in a mouse model of hereditary hemochromatosis. Diabetes，2011，60（1）:80-87.

[27] Neri S，Bruno C M，D'Angelo G，et al. Peripancreatic lymphoadenopathy and extrahepatic immunological manifestations in chronic hepatitis C. E ur J Clin Invest，1996，26（8）:665-667.

[28] Sigal SH，Stanca CM，Kontorinis N，et al. Diabetes mellitus is associated with hepatic encephalopathy in patients with HCV cirrhosis. Am J Gastroenterol，2006，101（7）:1490-1496.

[29] Huang Y W，Yang SS，Fu SC，et al. Increased risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis C patients with new-onset diabetes: a nationwide cohort study. Hepatology，2014，60（3）:807-814.

[30] E lkrief L，Chouinard P，Bendersky N，et al. Diabetes mellitus is an independent prognostic factor for ma j or liver-related outcomes in patients with cirrhosis and chronic hepatitis C.Hepatology，2014，60（3）:823-831.

[31] Arase Y，Kobayashi M，Suzuki F，et al. E ffect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellul ar carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology，2013，57（3）:964-973.

[32] Kawaguchi T，Ide T，Taniguchi E，et al. Clearance of HCV improves insulin resistance，beta-cell function，and hepatic e x pression of insulin receptor substrate 1 and 2.Am J Gastroenterol，2007，102（3）:570-576.

[33] Romero-Gomez M，Fernandez-Rodriguez C M，Andrade R J，et al. E ffect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol，2008，48（5）:721-727.

[34] Hsu Y C，Lin J T，Ho H J，et al. Antiviral treatment for hepatitis C virus infection is associated with improved renal and cardiovascular outcomes in diabetic patients. Hepatology，2014，59（4）:1293-1302.

[35] Zhang X，Harmsen W S，Mettler T A，et al. Continuation of metformin use after a diagnosis of cirrhosis significantly improves survival of patients with diabetes.Hepatology，2014，60（6）:2008-2016.

[36] Cho j kier M，E lkhayat H，Sabry D，et al. Pioglitazone decreases hepatitis C viral load in overweight，treatment naive，genotype 4 infected-patients:a pilot study. PLoS One，2012，7（3）:e31516.

[37] Harrison S A，Hamzeh F M，Han J，et al. Chronic hepatitis C genotype 1 patients with insulin resistance treated with pioglita zone and peginterferon alpha-2a plus ribavirin. Hepatology，2012，56（2）:464-473.

（收稿：2015-06-03）

（本文编辑：郜玉峰）

Hepatitis C virus infection and diabetes mellitus type Ⅱoccurrence

Li Ping，Wang Maorong.Liver

Disease Center of PLA，81st Hospital，Nanjing 210002，China.

Hepatitis C virus （HCV）infection is causally associated with diabetes mellitus type Ⅱ（T2DM）. Various mechanisms have been proposed explaining involvement of HCV infection in the process of T2DM occurrence，including the interference of insulin signaling pathway，overexpression of tumor necrosis factor-α，lipid and iron metabolism inbalance，resulting in pancreatic cell damage and so on. T2DM is one of various complications associated with HCV infection. T2DM may result in hepatic steatosis，fibrosis，failure to anti-viral treatment and hepatocellular carcinoma. In this review，we summarize some available information related to HCV infection and T2DM.

Hepatitis C；Diabetes mellitus typeⅡ；Insulin resistance；Signaling pathway

210002 南京市解放军第81医院全军肝病中心

李平，男，35岁，博士研究生，主治医师。主要从事肝病和传染病的临床和基础研究工作。E-mail：leep2002@163.com

汪茂荣，E-mail：maorongwang@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.038