非手术治疗原发性肝癌研究进展

侯帅，樊琳琳综述，戴光荣审校

非手术治疗原发性肝癌研究进展

侯帅，樊琳琳综述，戴光荣审校

肝细胞癌（HCC）是世界范围内第五大常见肿瘤，为肿瘤相关死亡的第三大常见原因。由于HCC早期症状隐匿，大多数患者在确诊时已是中晚期，失去了接受治愈性治疗的机会。目前，HCC的非手术治疗方法很多，包括介入栓塞化疗、消融、放射治疗、化疗和分子靶向治疗等。现有治疗方法的单独或组合应用已被证明能够控制肿瘤生长，延长生存时间，提高生活质量。

肝细胞癌；非手术治疗；进展

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤，是原发性肝癌的主要类型，在我国，肝癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第四位，其死亡率仍高居第二位[1]。HCC治疗方法的选择很大程度上取决于肝功能、肿瘤大小和是否发生转移或血管侵犯。而目前手术切除和肝移植被认为是根治HCC的可能方法，但其切除率低与复发率高成为治疗HCC的主要障碍。对于丧失根治性治疗机会或者复发转移的患者，非手术治疗发挥了重要作用。联合应用手术治疗与各种非手术治疗，多种方案的优化组合将成为综合治疗HCC患者的优先选择，可以提高疗效[2，3]。目前，常用的非手术治疗方法主要有肝动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融治疗、放射治疗、系统化疗和分子靶向治疗等。本文就近年来国内外HCC非手术治疗的主要进展作简要叙述。

1 肝动脉化疗栓塞

TACE被认为是原发性肝癌非手术治疗的首选标准，已有循证医学证据证明，TACE可以延长肝癌患者的生存期[4]。因此，TACE是中晚期肝癌治疗的一线方案[5]。在不能手术的肝癌中TACE被证实有效，尤其是处于巴塞罗那分期B级的肝癌[6,7]。随着近年来材料科学的不断发展，新型栓塞材料如药物洗脱微球（Drug-eluting beads，DEB）、放射性微球等不断涌现。相比传统的碘油TACE，DEB-TACE可提高药代动力学，目前临床上用于HCC栓塞治疗的主要由阿霉素洗脱微球和多柔比星洗脱微球。临床试验证实，可有效降低药物的全身系统毒性，并且安全有效。Cosgrove et al[8]研究认为，对于晚期HCC患者，持续应用索拉非尼联合DEB-TACE治疗，可以很好控制局部肿瘤，可能对患者生存益处，并且不会导致毒性的增加。由于TACE治疗后肿瘤局部缺氧诱导新生血管生成，导致肿瘤复发或进展。因此局部治疗和抗血管生成药物的联用成为临床研究热点。索拉非尼具有抑制肿瘤细胞增值及抑制肿瘤血管生成的双重作用[9]。Strebel et al[10]认为，索拉非尼的抗血管生成作用在治疗上达到与TACE互补的作用。索拉非尼虽然可以有效延长HCC患者的整体生存时间，但是其服用后所产生的药物毒副作用可能会严重影响到患者的生活质量[11]。TACE联合索拉非尼的分子靶向治疗是一种安全、有效的治疗方法[12]，降低了VEGF的浓度，从而可能降低肿瘤的复发率，值得临床推广使用。此外，以钇-90为代表的放射性栓塞也是近年来研究的热点，钇-90放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血栓的HCC患者，因为钇-90放射性栓塞是引起肝动脉微小闭塞的一个过程。李慕行[13]等研究认为与TACE相比，钇-90微球经动脉放疗栓塞治疗能明显提高不可切除肝癌患者的肿瘤治疗反应率和远期生存率。

2 消融治疗

消融治疗是原发性肝癌综合治疗体系中不可或缺的组成部分。常用的消融治疗方法包括经皮无水乙醇注射（Percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（Radiofrequencyablation，RFA）、微波凝固治疗（Microwave coagulation therapy，MCT）、高强度聚焦超声（High intensive focused ultrasound，HIFU）和冷冻治疗等。

2.1 PEI PEI具有操作简单、方便、花费小等优点，PEI对小肝癌具有良好的治疗效果，对于肿瘤直径小于3 cm的HCC的效果明显优于直径大于5 cm的HCC，因肿瘤组织成分单一、结缔组织少，乙醇弥散完全，施行PEI的疗效可能较好，部分病例可获得根治。根据相关报道，直径小于3 cm的HCC患者的完全应答率达到70%～80%，5年生存率达40%～60%[14]。影响PEI对HCC治疗效果的因素包括：肿瘤大小、Child-Pugh分级、巴塞罗那分期及血清甲胎蛋白（Alpha fetal protein，AFP）水平[15]。邻近主要胆管、胆囊、横膈膜及直径小于1.5cm的HCC强烈推荐行PEI治疗[16]。然而PEI的最大缺点就是肿瘤边缘的复发率高。

2.2 RFA RFA在最大限度保留正常肝组织的同时，最大程度地消灭肿瘤，尤其是小肝癌的局部消融治疗，已成为继肝移植、手术切除后第3种根治性治疗手段，可获得与手术切除相近的远期生存效果[17]，特别是对于直径＜2 cm的小肝癌，不良反应发生率更低。与单独经皮RFA相比，联合TACE治疗具有明显的优越性，是一种可供选择的有效治疗方法。循证医学证据显示，虽RFA术后并发症发生率明显小于手术治疗，但总体疗效仍低于手术治疗[18]。然而对于早期肝细胞癌，虽然联合治疗术后并发症明显小于手术治疗，但手术治疗的总体疗效仍优于联合治疗[19]。RFA术后肿瘤复发的独立危险因素包括：（1）肿瘤直径大于3 cm；（2）邻近肝内血管；（3）包膜下肿瘤；（4）PT时间延长3秒，在临床中降低以上危险因素就可能提高RFA疗效[20]。RFA治疗中晚期HCC主要存在几大难题，如较大肿瘤不易整体灭活；邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤难于确定安全范围，术后易发生并发症；侵犯邻近大血管或因肿瘤血供丰富，致热量损失，造成肿瘤易残留和复发。

2.3 MCT MCT作为一种相对新的治疗肝癌的方法，能有效地诱导肿瘤组织凝固性坏死。与RFA比较，MCT在局部疗效、并发症发生率和远期生存等方面都无显著的优势。然而不利的位置或直径大于3厘米排除有局部复发风险的肿瘤适合MCT治疗，在最近的一项研究中，MCT治疗47例患者的80个肿瘤结节（肿瘤平均大小2.6±0.9厘米）的治疗中[21]，高风险的患者有28例（53%），在每个病人的基础上局部复发率为17%，在每个肿瘤的基础上局部复发率为12%，1例患者因不可控制的上消化道出血死亡，没有MCT相关的并发症出现，中位随访期为20个月。

2.4 HIFU虽然HIFU的研究还处于早期阶段，但是现在已经有一些相关报道。一项相似研究[22]，Orsietal收集了6例HCC患者（邻近主要肝血管、心脏、肠、胃、胆囊及胆管），经HIFU治疗后所有患者完全应答并且无并发症发生。目前认为，HIFU可作为TACE后进行补充或姑息治疗手段[23]。HIFU作为一种新的技术，还需要大量的临床研究，发现HIFU的优势并制定适合的适应症指导临床。

2.5冷冻治疗氩氦刀冷冻治疗的指证包括直径超过3 cm、无严重心、肺和肝功能障碍、无明显出血倾向、无大量胸腹水或广泛肿瘤转移或肿瘤未累及肝门或下腔静脉的肿瘤结节。影响靶组织冷冻治疗疗效的因素有冻结温度，冻结速率，解冻速率及冷融循环的频率。基于长期随访研究，冷冻治疗除了降低总死亡率和提高生活质量，而且能够实现与肝切除相同的生存率[24]。

3 放射治疗

传统放疗技术极易发生放射诱导肝脏疾病，严重者会导致肝衰竭甚至死亡。外放疗受到越来越多的重视。外放疗技术包括三维适形放疗（Three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT），调强适形放疗（Intensity modulation radiated therapy，IMRT）、立体定向放疗（Stereotactic radiotherapy，SRT）和质子放疗等技术的发展，能够使局部肝脏肿瘤接受高剂量照射的同时显著减少正常肝组织受照剂量，不良反应较小，改善了中晚期肝癌患者的预后。对于肝癌伴有癌栓也是较有效的治疗方式，对伴癌栓的HCC采用3DCRT联合TACE治疗优于单用TACE，且不良反应少[25]，先给予3DCRT治疗再行TACE治疗较先行TACE治疗再行3DCRT治疗对肝功能影响较小[26]。SRT研究多应用于较小的肝癌，近期治疗效果较为明显，毒副作用较少，但照射剂量、分割次数及远期毒副作用有待进一步研究[27]。目前关于放射治疗安全剂量上尚无统一标准，如何根据患者肝硬化程度、受照肝体积等情况估计最高耐受量，如何在可耐受的范围内给予最高剂量，提供最佳治疗方案，临床尚待进一步深入研究。

4 系统化疗

化疗可以控制肿瘤的增长与扩散，甚至可将不可手术肿瘤转变为可手术肿瘤，增加手术治疗机会从而增加癌症治愈率。为了提高药物的治疗指数，近年来发展了多种纳米制剂，如有机及无机纳米粒[28]、脂质体、注射用微球、纳米脂质混悬液[29]等。纳米给药可以提高药物在肿瘤组织的蓄积，增强药物的摄取，从而提高抗肿瘤的作用。通过开发纳米制剂来提高化疗药物的疗效并降低其毒性，成为细胞毒药物的重要研发趋势之一。如ZHOU等[30]以聚氰基丙烯酸正丁酯为材料制备了米托蒽醌纳米粒，其在肝癌的Ⅱ期临床研究结果表明与米托蒽醌注射液相比，平均生存期也由3.2个月延长至5.5个月。研究表明生物微球联合TACE治疗对肝癌血管栓塞更彻底，可明显提高患者临床疗效，延长患者生存期[31]，由于肝癌和其他肿瘤不同，化疗药物有较低的反应性，且易产生抗药性，因此合理的联合用药，不但能降低抗药性，而且能提高化疗的疗效。通过开发纳米制剂来提高化疗药物的疗效并降低其毒性，成为细胞毒药物的重要研发趋势之一。

5 分子靶向治疗

分子靶向药物对于控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高患者生活质量等方面具有独特的优势，因而受到高度关注和重视。尽管各种数据和各种国际指南的官方建议，索拉非尼迄今为止不是最常用的治疗晚期肝病。除了索拉非尼，舒尼替尼、西地尼布等其他分子靶向药物治疗HCC的临床研究也正在进行，并取得初步的疗效，有望为肝癌患者带来新的希望。但索拉非尼的客观疗效较低，症状进展时间没有改善，延长生存期只有2个多月，目前尚未找到优势人群和准确预测疗效的方法，而且价格昂贵。应该重点研究和解决索拉非尼与传统的手术、TACE、系统化疗和其他的分子靶向治疗药物的联合，找到一个最佳的联合方案和用法进一步提高疗效和费用效益比。

6 其他治疗

性激素和生长受体相互作用促进肿瘤细胞的生长，而且性激素治疗已经用于许多类型的实体肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌及前列腺癌等。肝脏对性激素刺激敏感，这可能在肝癌的发展中起到了重要作用，但不幸在性激素治疗的Meta分析中未能证实提高患者的生存率[32]。因此，缺乏足够的证据证明HCC激素治疗的优势。

免疫治疗在HCC中取得了巨大进步，干扰素是病毒性肝炎治疗的基础，而且在HCC的治疗上有很大争议。程序性死亡分子1和程序性死亡分子配体1阻滞剂等免疫治疗用于HCC治疗的效果和安全性也进行相关研究，同时淋巴免疫治疗也能提高HCC患者的生存期[33]。

奥曲肽作为生长抑素的类似物，基础研究显示具有良好的抗肿瘤作用，主要通过生长抑素受体（Somatostatin receptors，SSTR）介导的特异反应和非特异反应两种[34]发挥作用。通过与受体的特异性结合，可影响下游通路的分子信号转导而阻滞细胞周期和诱导凋亡，同时其非特异性抑制表皮生长因子等激素的分泌，可阻断血供及干扰肿瘤细胞的血管形成。相关研究[35]显示，奥曲肽治疗HCC可以提高临床有效率同时减少严重不良反应的发生率，但在降低疾病进展率和提高生存率方面无显著效果,而应用于SSTR阳性的患者，生存时间可能会延长。

质子泵抑制剂泮托拉唑能够下调肝癌组织的AFP、Ki67、增值细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达，且高剂量干预后表达下调更显著。同时泮托拉唑可以降低肝癌细胞增殖速率，抑制肿瘤生长[36]。有相似的研究[37]表明泮托拉唑可抑制肝癌细胞迁移与侵袭。故泮托拉唑有望成为一种新型的肝癌化学治疗的佐剂，但目前的研究尚处于细胞和动物水平，还缺乏大量的临床试验研究。相信泮托拉唑对肝癌细胞增殖影响的进一步研究能够给HCC治疗提供更多的治疗方法。

HCC的治疗必须同时关注基础肝病的治疗。应注意检测乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒核酸载量，及时采取有效的抗病毒治疗，抑制其复制和再激活，有助于改善肝功能，减少根治性治疗后的复发，控制肝癌的发生和病情进展[38]。

7 展望

综上所述，涉及HCC治疗方法众多，非手术治疗方法具有不可替代的重要作用，但总体疗效欠佳。应针对患者身体状况、肝功能分期、肿瘤分期等特点，综合上述各种治疗方法，制定出符合患者的个体化治疗方案，使HCC患者获益。

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（收稿：2015-07-21）

（本文编辑：李磊）

Progress in non-surgical management of hepatocellular carcinoma

Hou Shuai，Dai Guangrong.
Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital to Yan'an University，Yanan 716000，Shaanxi Province，China

Hepatocellular carcinoma（HCC）i s the fifth most common cancer and the third most common cause of the tumor-related death worldwide.Because of the absence of clinical symptoms at the early stage，the majority of patients are diagnosed at the intermediate/advanced stage when the options of curative treatments are limited．The approaches for the treatment of primary liver cancer are transcatheter arterial chemoembolization，ablation radiotherapy，chemotherapy，and targeted molecular therapy.These therapeutic methods，either alone or in combination，have been proven to control the tumor growth，prolong survival，and improve quality of life to some extent.

Hepatocellular carci noma；Non-surgical m anagement;Progress

716000 陕西省延安市延安大学附属医院消化内科

侯帅，男，28岁，硕士研究生。主要从事肝脏疾病的基础和临床研究。E-mail：houshuai1013@163.com

戴光荣，E-mail：daiguangrong6810@sina.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.037