缺氧对非酒精性脂肪性肝病发病的影响*

管红雨综述，蔡晓波，陆伦根审校

·综述·

缺氧对非酒精性脂肪性肝病发病的影响*

管红雨综述，蔡晓波，陆伦根审校

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者存在系统性和肝脏局部缺氧。对于呼吸睡眠暂停综合征与脂肪性肝病的研究显示机体缺氧程度与胰岛素抵抗、肝脏脂肪变、炎症和纤维化程度相关。动物实验和分子生物学研究显示缺氧及其缺氧诱导因子能促进肝细胞脂肪堆积，加速肝脏炎症、纤维化，甚至肿瘤的发生和发展。

非酒精性脂肪性肝病；缺氧；缺氧诱导因子

无论欧美还是中国，肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病（None alcoholic fatty liver disease，NAFLD）日益成为肝病之首，且其发病率有着升高和年轻化趋势。单纯性肝脂肪变被认为是良性过程，然而一旦进展至非酒精性脂肪性肝炎（None alcoholic steatohepatitis，NASH），则肝脏或心血管系统相关不良预后可能明显升高[1]。目前经典的NASH发病机制为“二次打击学说”，其认为胰岛素抵抗及其相关的肝细胞脂肪变性为第一次打击，随后脂质过氧化及氧化应激引起的氧化损伤作为第二次打击引起肝细胞炎症损伤[2]。然而是否有其他的NASH发病机制仍值得进一步研究。机体或器官相对或绝对缺氧参与肿瘤、呼吸、心血管等多种疾病的发病，而对于NAFLD的研究同样显示慢性缺氧能促进其进展。

1 NAFLD患者存在肝脏缺氧

阻塞性呼吸睡眠暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是因上呼吸道阻塞而引起肥胖者慢性间歇性缺氧的重要原因，其在肥胖患者的患病率高达40%～60%[3]。肥胖作为两者共同的危险因素将OSAS与NAFLD联系了起来。Tanne et al研究显示肝活检证实的NASH患者中，OSAS的发生率为67%[4]。而对于行减肥手术的NAFLD患者的研究显示其OSAS的患病率高达50%～80%，且与升高的转氨酶有关[5]。这表明相当比例的NAFLD患者存在着慢性系统性缺氧。

除了系统性缺氧，NAFLD也存在肝脏局部缺氧。根据解剖结构特征，正常肝脏存在从汇管区至小叶中央区递减的氧供梯度，即从汇管区的60～65 mmHg降至中央区的30～35 mmHg[6]。因此当肝脏发生缺氧性损伤时，小叶中央区最易累及。而体外实验证实原代肝细胞在与汇管区氧张力类似条件下培养较在与小叶中央区氧张力类似培养条件易于存活[7]。酒精性肝病中，过量酒精摄入引起肝脏高代谢而诱发的肝细胞相对缺氧可能参与酒精性肝病的发病[8]。Mantena et al研究通过对缺氧标记物派莫硝唑免疫组化间接显示小鼠高脂饮食喂养8周后发生肝小叶中央区缺氧，且程度随着喂养时间延长而加重，且高脂饮食能引起线粒体呼吸功能损伤[8]。其推测为维持正常ATP产生，肝细胞线粒体氧耗增加，同时大量游离脂肪酸的代谢亦需要足够的氧供。因此类似酒精性肝病，肝细胞氧耗增加而导致相对缺氧。该研究表明高脂饮食诱导的NAFLD存在肝脏局部存在自发性缺氧。对于自发性高血压大鼠的研究显示，无论是否存在高脂饮食诱导的NAFLD，其ALT及肝脏缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor，HIF）-1α升高，因此不能排除是否由于肝脏缺氧有关而诱导的一系列改变[9]。随着纤维化的发展，肝脏局部缺氧变得更加明显。肝脏纤维间隔及肝内再生结节的形成破坏了正常的肝脏血管结构，由于门脉压力增加促进了肝内动静脉分流的形成，加重了肝脏的缺氧。窦周纤维化是NAFLD纤维化的主要特征，随着纤维在肝血窦沉积、肝血窦毛细血管化，肝细胞缺氧进一步加重。此外，是否存在因肝细胞肿胀压迫肝血窦、NAFLD伴随的血管疾病危险因素影响肝脏微循环而引起肝脏供血不足导致肝细胞绝对缺氧需要进一步研究证实。

2缺氧促进NAFLD的进展

临床研究显示OSAS是胰岛素抵抗的独立危险因素，OSAS患者胰岛素敏感性随着缺氧状况改善而得到提高[10]，而胰岛素抵抗是NAFLD发病的中心环节。对于肥胖小鼠模型的研究同样显示慢性间歇性缺氧能促进其胰岛素抵抗[11]。这表明慢性缺氧可能通过加重胰岛素抵抗而影响NAFLD的发生、发展。通过对高脂喂养的野生型小鼠慢性间歇性缺氧干预6个月后，血清ALT、AST、炎症相关细胞因子、过氧化产物及胶原水平明显增加，而肝脏甘油三酯水平没有改变[12]。然而也有研究认为肥胖是慢性缺氧促进胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性的前提，在非肥胖患者，缺氧不能明显影响肝脏糖脂代谢[5]。

OSAS与NAFLD之间的联系的枢纽被认为是慢性缺氧和夜间交感神经紊乱[5]。一项对101例伴OSAS的病理性肥胖患者肝穿结果显示，77%患者存在肝脏脂肪变性，7.9%存在NASH病理特征，而71%存在肝纤维化。氧减饱和度指数与胰岛素抵抗、脂肪变、纤维化和NAS积分正相关。多元回归显示调整肥胖和胰岛素抵抗后，慢性缺氧仍是肝脏炎症、纤维化的危险因素[13]。这表明慢性缺氧可能不只通过促进胰岛素抵抗而促进NAFLD进展。另一项对208例OSAS的大样本研究显示呼吸紊乱指数＞50/小时的患者更容易发生肝脏脂肪变性、小叶坏死及纤维化[4]。慢性缺氧也能促进对乙酰氨基酚引起的肝脏损伤，这可能与缺氧状态下肝脏氧化还原稳态破坏，导致肝脏不耐受药物等引起的打击[6]。Sookoian et al对包括668例OSA患者及404例的11个临床研究的荟萃分析同样显示OSA与肝脏脂肪变及纤维化相关，然而与肝脏炎症并不相关[14]。OSAS被认为能促进高血压、2型糖尿病、脂质紊乱、动脉粥样硬化，且独立于肥胖[5]。这表明慢性缺氧可能直接促进代谢综合征，从而在影响其肝脏预后不良的同时促进NAFLD患者心血管事件的发生。

3缺氧促进NAFLD进展的机制

3.1缺氧促进肝脏脂肪变性多个研究显示缺氧或其下游信号促进非肝脏实质细胞如巨噬细胞、心肌细胞的脂肪堆积，并影响脂肪细胞的分化[15～17]。由于肝细胞脂肪堆积是脂肪性肝病的基本特征，因此缺氧与脂肪性肝病的关系受到越来越多的关注。尽管基于合并OSA的NAFLD患者的临床研究无法给出缺氧与NAFLD的确切因果关系，但如上所述，单因素或多因素分析均显示慢性缺氧及缺氧相关指标与肝脏脂肪变性相关。基于肥胖小鼠模型的体内研究显示慢性缺氧能通过上调固醇调节元件结合蛋白-1c（Sterol regulatoryelement binding protein-1c,SREBP-1c）和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1增加肝细胞甘油三酯合成[11]。

HIF为近年来发现的介导细胞内低氧反应的核转录复合体，广泛表达于哺乳动物的组织细胞中，是细胞在基因转录水平协调缺氧变化最主要的调节因子，通常在缺氧状态下激活。HIF在胚胎发育、细胞分化和肿瘤生长中发挥作用。HIFs由α和β亚基组成，根据其α亚基的不同，HIFs可分为HIF1、HIF2、HIF3三种异质体，其中HIF1、HIF2得到较多研究。研究显示HIFs在脂肪性肝病中有着重要作用，参与脂肪堆积、炎症、纤维化多个环节。Nath等研究显示肝细胞特异性HIF1α活化能加重酒精诱导的小鼠肝肿大和肝脂肪含量。SiRNA抑制肝癌细胞株的HIF1α表达能抑制细胞内脂肪堆积[18]。然而，更多研究显示HIF2α在肝脏脂质调节方面起了更重要的作用。HIF2α被发现能上调脂肪合成、抑制脂肪酸β氧化、增加脂滴形成，在促进肝脏脂肪堆积中相对于HIF1α发挥更重要作用[19]。Von hippel-lindau（VHL）敲除小鼠引起肝脏脂质堆积，当同时敲除HIF2α能抑制脂质堆积的发生，然而同时敲除HIF1α则无类似作用，这表明HIF2α在调节肝脏脂质代谢方面起更重要的作用。该研究也显示与脂肪酸合成有关的基因如SREBP-1c、Fasn在处理后3天升高，而在14天则明显抑制。脂肪酸氧化相关基因如Cpt1a、Cpt2、Acox1等也在14天后降低。而内生性脂蛋白脂肪酶抑制剂Angptl3在VHL敲除后被诱导表达，并且其表达能被HIF-2明显上调[20]。Kim等研究却显示过表达HIF1α或HIF2α均不足以引起明显的肝脏脂质堆积。然而，当同时过表达HIF1α、HIF2α能引起肝脏明显脂肪变性，这表明缺氧对肝脏脂肪变的促进作用可能同时通过HIF1α、HIF2α介导[21]。值得争议的是也有研究显示HIF可能抑制肝脏脂肪变性。HIF-1α能通过抑制SREBP-1依赖的脂质合成信号通路从而抑制酒精性肝病中肝脏脂质堆积[22]。Carabelli et al研究也显示HIF-1能促进高脂饮食小鼠线粒体β氧化、通过调节线粒体生物合成抑制脂质过氧化，从而对高脂饮食诱导的肝脏脂肪变起到保护作用[23]。因此，尽管缺氧及缺氧相关HIF与肝脏脂肪变关系密切，是否所有或部分HIF亚基促进肝脏脂肪堆积、是否不同的HIF亚基存在着不同的生理功能仍需要进一步研究证实。

3.2缺氧促进肝脏炎症慢性缺氧能促进心脑等多个器官损伤，其机制与缺氧后氧应激有关。OSAS患者发生的慢性间歇性缺氧相当于反复的缺氧-复氧循环，促进多个器官的活性氧产生及过氧化打击的发生。缺氧能引起心脏、脑组织丙二醛、超氧化物歧化酶或NADPH氧化酶的升高，从而引起神经系统损伤、动脉硬化等系统性并发症。在慢性缺氧条件下，肝脏脂质过氧化物水平比非缺氧者升高约2倍[4]。缺氧状态下，肝脏增强的氧化打击损伤肝细胞，促进肝脏炎症、纤维化。有研究显示肝细胞炎症相关信号NF-κB在慢性缺氧时明显活化且与血清ALT升高有关，然而肝组织炎症因子IL-1β、IL-6、MIP-2却无明显改变[4]。因此，NF-κB在缺氧与肝脏炎症之间的关系中的作用需要进一步研究。然而也有研究显示OSAS患者血清IL-6水平随着缺氧程度加重而增高[13]。缺氧还可触发肥胖患者的内质网应激，通过抑制线粒体呼吸和合成功能导致肝损伤[24]。Chalasani在肝活检证实的非糖尿病NASH患者中观察到的肝脏CYP2E1活性、夜间缺氧与血清胰岛素水平之间的显著关联，提示CYP2E1基因激活可能是缺氧导致肝损伤的一个机制[25]。体外实验显示，与常规培养的脂肪细胞相比，缺氧环境培养可使其释放更多前炎症脂肪因子（瘦素、TNF-α、IL-6），还可通过TNF-α间接诱导脂肪细胞脂联素表达降低，而对OSAS患者持续正压通气治疗可使血清瘦素水平降低[4]。

HIF1α在介导内毒素（LPS）-Toll样受体4（TLR4）及下游炎症信号通路中起了重要作用。当特异性敲除骨髓来源细胞HIF1α表达能保护LPS引起的败血症，并且血清炎症相关细胞因子如IL-6、IL-12和TNFα水平降低[26]。由于LPSTLR4是脂肪性肝病的肝脏炎症损伤的一个机制，因此HIF是否同样参与该信号通路也得到了研究。LPS能促进肝脏HIF-1α的表达，体外实验也同样证实LPS刺激巨噬细胞能上调HIF-1α[27,28]。Qu通过体内实验显示HIF2α促进肝细胞脂肪变性并能加重酒精诱导的肝脏炎症，因此推测HIF-2α可能在酒精性脂肪性肝病发病机制中起作用[29]。

3.3缺氧促进肝脏纤维化肝脏脂肪变、炎症损伤是纤维化的基础。临床研究显示慢性缺氧的NAFLD患者肝纤维化更明显，而体内外研究同样显示慢性缺氧及HIF能直接促进肝纤维化。在肝硬化患者的再生结节和纤维化间隔细胞能检测到HIF1α、HIF2α靶蛋白血红素氧合酶的表达[30]。胆管结扎小鼠模型3天后即能检测出肝脏缺氧及HIF-1α升高，而将HIF-1α敲除能减少胶原的合成及致纤维化细胞因子的产生，从而改善肝纤维化[31]。二乙基亚硝胺诱导的肝纤维化小鼠模型8周能通过哌莫硝唑染色检测出肝脏缺氧的存在[32]。体外实验显示肝星状细胞暴露于低氧条件下8小时即能促进HIF-1α的表达及纤维化或炎症相关细胞因子表达增加。肝细胞、星状细胞HIF-1α激活能促进致纤维化细胞因子如PDGF、PAI-1等释放，从而促进肝纤维化的发生[33]。HIF-1α也被认为参与慢性肝病中缺氧诱导的肝脏祖细胞活化，形成IIB型胆管反应，而胆管反应与肝纤维化密切相关[34]。HIF-2α也被发现能促进酒精性肝病小鼠肝纤维化[29]。肝脏血管形成与纤维化密切相关。而在纤维化肝脏的低氧区域，肝细胞以及星状细胞表达血管内皮生长因子[35,36]。虽然目前的研究显示HIF参与肝纤维化的发展，但哪一种HIF起到主要作用或协同作用甚或相反作用尚不明确，也值得进一步研究。

3.4缺氧促进肝癌的发生与进展肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是NAFLD最严重的并发症，主要发生于NASH和NASH相关肝硬化患者。Masahiko对82例NASH及其相关肝硬化患者进行十余年的随访，发现6例发展成为HCC。其他一些研究也显示NASH患者发生HCC的概率较正常人明显升高，这可能和NASH患者肥胖、胰岛素抵抗、肝脏慢性炎症损伤有关，然而确切机制仍需要进一步研究明确[2]。缺氧被认为是参与肝脏及其他脏器肿瘤发生、发展的一个重要因素。HCC中，肿瘤组织存在HIF-1α和HIF-2α的高表达。HCC中HIF-1α高表达被发现与淋巴结转移、生存率下降有关。HIF-2高表达被发现与肿瘤大小、血管侵犯、肝内转移相关[37]。HIF-1α能通过增加编码葡萄糖分解酶和葡萄糖载体基因表达而促进糖酵解，而糖酵解比氧化磷酸化更高效率的产生ATP，对于肿瘤细胞生长更为关键。HIF-1α能诱导DNA修复基因的转录抑制，从而引起修复基因的下调导致基因的不稳定。而且，HIF-1α能反式激活组蛋白脱甲基酶，从而决定染色质的活性或非活性状态。缺氧能促进肿瘤生长因子如胰岛素样生长因子-1表达从而促进肿瘤生长，促进TGF-β和基质金属蛋白酶表达从而促进肿瘤转移。缺氧条件下，血管形成细胞因子如VEGF、FGF等表达增强，从而促进血管形成增加，这为肿瘤生长提供了必要条件[38]。尽管缺氧与肿瘤关系密切，肿瘤组织相对缺氧增加，而缺氧本身又对肿瘤发生发展起到促进作用，缺氧在NAFLD中的对肿瘤的作用仍有待进一步研究。

综上所述，缺氧及其相关HIFs与NAFLD的发生、发展关系密切，参与肝脏脂质堆积、炎症及纤维化等多个环节。此外，缺氧与心血管事件及肿瘤的相关可能将其与NALFD非肝脏预后及NAFLD相关肝癌联系了起来。因此，对于缺氧与NALFD的研究可能为探索NAFLD的发病机制及防治提供新的线索。

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（收稿：2015-05-13）

（本文编辑：朱传龙）

Hypoxia in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver diseases

Guan Hongyu，Cai Xiaobo，Lu Lungen.
Department of Internal Medicine，Fifth People’s Hospital，Qidong 226230，Jiangsu Provienc

Systematic and local hypoxia in liver is common in patients with nonalcoholic fatty liver diseases（NAFLD）. Studies on the relationship between obstructive sleep apnea and NAFLD show that the extent of hypoxia is positively correlated with insulin resistance，liver steatosis，and hepatic inflammation and fibrosis.Experiments in animals and molecular researches demonstrate that hypoxia and the hypoxia-inducible factors could promote the occurrence and progression of hepatic steatosis，inflammation，fibrosis，and even induce carcinoma in liver.

Nonalcoholic fatty liver disease;Hypoxia;Hypoxia-induced factor

天晴肝病研究基金资助项目（编号：030320）

226230 江苏省启东市第五人民医院内科（管红雨）；上海市第一人民医院消化内科（蔡晓波，陆伦根）

管红雨，男，39岁，大学本科，主治医师。主要从事慢性肝病诊治工作

陆伦根，E-mail:lungenlu1965@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.034