非酒精性脂肪性肝病全程治疗策略的探讨和建议

巫协宁

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非酒精性脂肪性肝病全程治疗策略的探讨和建议

巫协宁

非酒精性脂肪性肝病；治疗；策略

在Farrell GC et al编撰的权威性著作《脂肪性肝病实用指南》一书中，有些学者提出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展为脂肪性肝炎（NASH）主要是肝脂肪变和胰岛素抵抗（IR）引起，其中肝脂肪变、氧化应激、Toll样受体4、内毒素反应、细胞因子、初始免疫、纤维生成与疾病发展均与基因变异有关，甚至提出了小叶性炎症、纤维性变、ALT、AST变化也由基因控制[1]。治疗上需改变生活习惯，纠正IR，抗氧化。除手术和修饰基因（Genetic modifier）外，目前尚无更好的治疗疗法。该书不足之处是没有认识到瘦素在NAFLD和NASH几个重要环节中的致病作用，但很多文献却已提及其重要性，而即使在美国和澳大利亚也没有抑制瘦素和抗纤维化的有效药物，因而认为目前尚无治疗良策。我复习了该书全部内容和百余篇国内外文献[2～7]后，提出在NAFLD全程的五个重要环节采取多靶点的中西药联合治疗的策略，以供参考。

1 五大重要环节

1.1 游离脂肪酸与肝脂肪变脂肪分解产生大量游离脂肪酸（FFA），这些脂肪酸由于极低密度脂蛋白（VLDL）分泌不足而被转化合成为甘油三酯在肝内沉积成为肝脂肪变（脂肪肝）。FFA有脂毒性，可损伤细胞膜、线粒体膜和溶酶体膜，也降低胰岛素信号传导，抑制三羧酸循环运转，使肝糖原合成障碍或糖异生不受节制而使肝糖输出增加，引起高血糖、高胰岛素血症，成为胰岛素抵抗的一个成因。FFA的氧化应激反应产生活性氧（ROS），可致脂质过氧化、调节生长因子基因的DNA损伤和肝细胞凋亡。线粒体功能障碍产生内质网应激，进一步刺激脂质生成而加重了IR。胡义扬等采用祛湿化瘀方（茵陈山栀五味）能降低FFA、减轻炎细胞浸润，从而改善了肝脂肪变[8,9]。方中栀子提取物去羟栀子苷（京尼平，Genipin）有抑制FFA所致肝细胞脂质蓄积、抑制NF-kβ活化及TNF-α基因表达、升高脂联素、增加胰岛素敏感性，从而减低高胰岛素血症和空腹血糖，还有显著的抗炎、抗脂质过氧化作用[10]。

1.2 脂肪因子和炎症细胞因子包括瘦素、TNF-α、IL-6、抵抗素和脂联素。瘦素是导致NAFLD发展为NASH及肝纤维化最为重要的脂肪因子，它可抑制胰岛素分泌，干扰胰岛素信号传导[11]，是导致IR最重要的致病因子；增加TNFα分泌及促进炎症反应；上调血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素（Angiopoietin，Ang）的基因表达，促使血管生成和纤维生成；它还具有致癌作用。TNFα能改变多种蛋白激酶活性，直接影响胰岛素信号传导，下调葡萄糖转运体（Glu-t）4，是致糖代谢紊乱的一个因素；可刺激脂肪细胞分泌瘦素，与瘦素有相互增强的作用，而与脂联素却有相互抑制的作用。此外，TNF-α还可损伤肝细胞[12]。IL-6可由脂肪细胞和巨噬细胞分泌，具有与TNFα相似的抑制脂联素作用，与炎症纤维化也相关[13]。抵抗素也能抑制胰岛素信号传导，且有诱导细胞信号传导抑制物（SOCS）-1分泌的作用，与IR有关；通过NF-kβ途径刺激巨噬细胞产生TNFα、IL-12、IL-6和IL-1，有促进炎症和纤维生成的作用[14,15]。以上这些细胞因子有复杂的多方面作用，其中只有脂联素是唯一的保护性因子，它能抑制TNFα合成与释放，抑制TNFα诱导的血管细胞粘附分子（VCAM）-1、细胞间粘附分子（ICAM）-1和E-选择素等粘附分子分泌，抑制抵抗素和内质网应激，下调与脂肪酸合成的关键物质胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）-1，增加FFA氧化，改善肝脂肪变；增加外周组织及肝胰岛素敏感性，改善胰腺β细胞分泌功能，改善过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ活性，抑制肝星状细胞（HSCs）活化，从而减轻肝纤维化。它还能减低体脂肪和体质指数（BMI）。

在治疗上，二甲双胍有降低FFA、甘油三酯、胆固醇，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），增加脂质和糖降解，从而减低肝脂肪蓄积；增加胰岛素敏感性，增加Glut4基因表达和三羧酸循环运转，促进肝脏和骨骼肌的葡萄糖摄取与利用，从而降低空腹血糖，改善IR；它还能降低食欲，有短暂的腹泻等副反应，可使体质量减轻，促进了治疗作用。吡格列酮有刺激脂肪细胞分泌脂联素，抑制脂肪细胞释放TNFα和IL-6，下调抵抗素，抑制脂解速度，降低FFA水平，提高肌糖转运，增加肝脏对胰岛素的敏感性，降低血糖。葛根素（Puerarin）能增加瘦素受体mRNA水平，降低血清瘦素水平，抑制瘦素，促进JAK2/STAT3磷酸化，从而改善IR和肝脂肪变[16]；限制甘油三酯合成，降低肝内甘油三酯和胆固醇水平。姜黄素能抑制FFA及肝内甘油三酯合成，改善肝脂肪变；抑制TNFα和人单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、抗氧化、升高脂联素水平[17]，可阻断瘦素信号通路，改善瘦素抵抗和IR[18]。

1.3 胰岛素抵抗胰岛素抵抗是NAFLD及NASH发病的核心环节，是糖脂代谢紊乱的主因，而胰岛素抵抗和瘦素抵抗已成为当今NAFLD治疗的一大难题。如它们长期存在会向着发生糖尿病或伴有心血管事件的严重后果，并可向肝纤维化和肝硬化发展，甚或发生肝细胞癌。

上述凡是能增加胰岛素敏感性的中西药均有助于减轻IR，凡是能降低血清瘦素水平或提高瘦素受体表达的药物也有减轻IR的作用。葛根素和姜黄素均有应用于IR治疗的价值。

1.4 血管生成与纤维化生成[19]肝细胞脂肪蓄积、肿胀和肝窦周围纤维化可使肝窦变窄，因影响血流灌注而产生新生肝窦，这种血管新生是“促与抑”血管生成两者失衡的结果。瘦素可增加VEGF和血管紧张素（Ang）-2基因表达，使带有CD34标志的新生血管显著上调。新生血管的增多伴随着肝纤维化的发生发展。一些生长因子如血小板衍生因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）-β1、纤维母细胞生长因子（FGF）和VEGF都有强力的促血管生成和促纤维生成的作用。肝组织低氧诱导因子-1（HIF-1）的进行性增加也刺激血管新生。现知炎症反应-血管生成-纤维生成三者之间有着相互作用和相互影响。鳖甲煎丸、复方鳖甲软肝片和姜黄素都有抑制VEGF生产的作用。

1.5 肝纤维化肝星状细胞（HSC）活化是导致肝纤维化的核心步骤，而瘦素在纤维生成中有重要作用。瘦素与其受体结合后可上调肝内TGF-β1表达，同时也可诱导库普弗细胞产生TGF-β1和结蹄组织生长因子（CTGF），促进纤维生成。瘦素也直接作用于HSC，加速其增殖。HSC活化可使成纤维细胞表型转换，转变为肌成纤维细胞，能合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原及其他细胞外基质（ECM）成分。缺乏瘦素的小鼠不能生成纤维成分，但授与外源性瘦素能改变其纤维生成的能力。瘦素还刺激Ⅰ型胶原、平滑肌肌动蛋白（SMA）α和与HSC活化密切相关的基因表达，包括PDGF、TGF-β1、CTGF等，同时也增加基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-1表达。姜黄素能抑制HSC的胰岛素受体基因表达，阻断胰岛素信号传导通路，显著改善IR；还能通过阻断瘦素信号通路，消除瘦素对HSC的活化作用。此外，姜黄素还阻断PDGF和TGF-β1信号传导，抑制纤维化形成[20,21]，可用于NASH患者肝纤维化的防治。鳖甲煎丸和复方鳖甲软肝片均能抑制HSC活化，抑制瘦素与其受体结合，阻断JAK2/STAT3通路，下调TGF-β1表达水平[22]。复方鳖甲软肝片还增加基质金属蛋白酶（MMP）活化，降低TIMP-1及ECM沉积；抑制HIF-1а[23]、VEGF和CTGF表达。丹参能减低炎症细胞因子TNFα、IL-6和IL-1水平，减轻炎症，有抗氧化和较弱的胶原酶活性，从而具有抗纤维化作用。

除针对以上5个重要环节的治疗外，也不能忽视一些基本的治疗，即运动与饮食结合疗法。有研究提示单纯性肥胖患者可采取中等强度的有氧运动，能降低肥胖女性血脂、血糖水平和胰岛素抵抗，甚至可降低血清TNFα和IL-6水平，如结合阻力训练还可增加胰岛素敏感性。NASH患者可采用低强度有氧运动，可使体质量、腰围、腰臀比（WHR）、脂肪含量、BMI、血清TG、ALT、AST和GGT水平下降。有氧运动结合阻力训练还可增加肝脏的胰岛素敏感性[27]。关于饮食，宜采取中等度热量限制，改变饮食组分而予低糖低脂的平衡膳食，减少蔗糖饮料和饱和脂肪酸摄入，并增加纤维含量。游泳训练12周能减低血清甘油三酯、肝脏FFA、血清TNFα和肝脏TNFαmRNA水平，升高PPARαmRNA水平表达，减低氧自由基、氧化应激及脂质过氧化[24]。

2 治疗策略

对于脂肪肝的治疗应减轻体质量，控制饮食，增加有氧运动，有效改善肝功能和血脂水平。中药单药栀子苷（京尼平）的使用可以有助于降低肝脂肪酸水平，改善肝脂肪变程度，还能抑制TNFα，升高脂联素，增加胰岛素敏感性。给予二甲双胍能提高胰岛素敏感性，给予吡格列酮能升高脂联素，降低血浆FFA、TNFα、IL-6及抵抗素，有利于改善胰岛素抵抗。葛根素和姜黄素能阻断瘦素信号传导，姜黄素还能升高脂联素，抑制TNFα、抵抗素和内质网应激，有防治IR的作用。血清VEGF和细胞角蛋白（CK）-18水平升高往往提示有血管生成与肝纤维化形成。复方鳖甲软肝片和姜黄素均能抑制瘦素和HSC活化，对肝纤维化均有治疗作用。最近，还有报道脂肪肝可伴有血清纤维化指标的升高[25]，想必其中也包括了脂肪性肝炎和NASH患者。治疗的最终目的还在于防止疾病向肝硬化和肝细胞癌发展。

3 结语

针对NAFLD患者的治疗，我认为需要解放思想，借鉴西方学者的研究成果，更要立足于创新，采用作用于多环节和多靶点的中西药联合疗法。治疗的重点应当是减轻体质量、腰围，减低脂肪酸，抑制瘦素，升高脂联素，纠正IR和防治肝纤维化。栀子苷、姜黄素、葛根素和复方鳖甲软肝片均可应用于临床。治疗措施的实施、药物的剂量和疗程选择可能还需要摸索。

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（收稿：2015-12-24）

（本文编辑：陈从新）

Suggestions for therapeutic strategy from at the very beginning in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Wu Xiening.
Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,Jioatong University,Shanghai 200080

200080 上海市交通大学附属第一人民医院消化科

巫协宁，男，88岁，主任医师，教授。主要从事消化系统疾病的临床研究

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.002