非酒精性脂肪性肝病：回顾历史，展望未来

曾民德

·述评·

非酒精性脂肪性肝病：回顾历史，展望未来

曾民德

非酒精性脂肪性肝病；回顾；展望

1 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究历史发展的亮点

脂肪肝（Fatty liver，FL）一词是1844年Rokitansky在肥胖患者病理检查发现肝脏有脂肪贮积而命名的。1980年Ludwig et al将无饮酒史的肥胖和糖尿病（DM）患者出现的FL和肝小叶炎症病变命名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，才步入NAFLD研究时代。35年来，其研究发展的主要亮点如下。

1.1 流行病学和自然史的研究[1]90年代后，随着对肥胖和DM的流行病学调查研究的开展，才真正有了NAFLD自然史的研究。目前，发达国家在有风险因素人群中NAFLD患病率每年约增加2%。随访15年以上的研究表明，15%～20%NAFLD患者有进展为肝硬化的风险。NAFLD的死亡率较普通人群高约2倍。心血管病及肿瘤的非肝病相关死亡率（NLRM）高于肝病相关死亡率（LRM），NAFLD已成为威胁全球人类健康的要害疾病。

1.2 发病机理的“打击”假设[2～4]“二次打击”提出胰岛素抵抗（IR）为形成FL的始动因素，继而发生氧化应激（Oxidative stress，OS）、细胞因子释放和线粒体（Mitochondria, MT）功能不全，引发炎症反应。“三次打击”提出凋亡-炎症-Hh通路介导纤维化进展。“多重打击”提出NAFLD的发生发展是适应性反应，PNPLA3基因突变、肠道菌群（Gut microbiota,GM）-肠肝轴对话、mt-内质网应激（Endoplasmic reticulum stress, ERS）对话在适应失调中起关键作用。

1.3 临床表型内涵的新意[5～7]先后提出NAFLD是遗传-环境-代谢应激性肝病，是一种mt疾病、脂肪毒性肝病。在提出NAFLD是代谢综合征（Metabolic syndrome,MS）的肝脏表现后，又提出NAFLD相关代谢性炎症应激综合征的新概念。

1.4 临床实践诊疗指南的出台[8,9]2010年后有8个国家或地区公布了NAFLD诊疗指南。英国公布了NASH肝移植指南，EASL-ALEH公布了无创检查评估指南。

1.5 转化医学研究此领域进展最慢。2010年一项荟萃分析表明[10]，总共6230项NAFLD临床试验中仅49项为RCT，其中高质量的仅23项。2011年～2013年NASH CRN发起吡格列酮或维生素E治疗NASH的PIVENS研究，其后7个相关的后续研究包括DM家族史、病理诊断与临床关联、CK-18的评估、脂肪组织（AT）的IR、代谢谱分析预测治疗应答反应、治疗费用效应分析等[11]，这一系列研究被誉为是转化医学研究的典范。AASLD-FDA最近提出发展NASH药物和生物标志物临床研究指导意见[12]，这些将有利于促进转化医学研究的发展。

2 临床不确定性的挑战

2.1不确定性的证据[13～15]依据现有数据库提供的相关信息和动物模型与临床实践存在的差异，临床实践与指南的不一致性对全球现有250多项研究项目的分析，面临的临床不确定性挑战主要有流行病学调查中代谢风险因素（MRFs）不能反映现实生活人群的真实患病率，缺乏完善的诊断及识别处于进展期患者的相应手段，对肝外并发症的认识滞留在MS阶段，现有的治疗仍停留在30年前的水平等。

2.2 指南与临床实践的差距[14]指南内容有40%缺乏循证医学的证据，按指南治疗的依从性仅约40%～70%。现行的排他性诊断策略不合理，不能适应病因和临床表型进展的要求。NASH病理诊断标准未统一，脂肪消失型NASH（Burnt-out NASH）误诊率＞30%，缺乏应答指导治疗原则（RGT），不能预测对治疗有/无应答反应。

3 认知新理念，拓展临床新视角

3.1 NAFLD是系统性疾病NAFLD是多种调节通路失调的系统性疾病，需发展一个以MRFs、IR、脂肪毒和系统性炎症状态为内涵的积极定义[14～17]。单纯性FL（SFL）和NASH可能是两个相互独立的实体，SFL为AT-IR介导的肝脏甘油三酯（TG）贮留，NASH则是以系统性IR为背景的非TG脂肪毒损伤，无论是SFL或NASH，均可通过AT-肝轴、GM-肠肝轴、PAMPs/DAMPs-PRRs轴等协同扩大襻，引起系统性代谢炎症改变[15～17]。最近，报道对瘦人和肥胖者NAFLD随访11年的结果表明[18]，前者总死亡率高于后者，关键为NLRM对临床结局的影响。

3.2 NAFLD相关代谢炎症应激性综合征自从Calwell et al将MS分为两型[19]，即Ⅰ型为经典MS不伴FL，Ⅱ型为FL伴MS。有人进一步发展了NAFLD肝外并发症的研究[7～20]。NAFLD可扩大MS组分并增加其他非MS组分，这些新关联共同组成代谢炎症性应激综合征。其中包括DM前期、慢性肾病、胆石症、延迟睡眠相综合征（DSPS）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、卵巢多囊综合征（PCOS）、维生素D缺乏、骨质疏松、肌减少、黄棘皮症、银屑病、高尿酸血症、代谢紊乱铁负荷综合征（DIOS）、甲状腺功能低下、生长激素缺乏、性腺功能低下、高凝低纤溶病变、炎症性动脉栓塞综合征等。随着“炎症变”（Metainflammation）概念的发展[21]，临床很可能还会发现其他新关联组分。

3.3 NAFLD/MS与肿瘤的发生NAFLD及MS各组分可作为肝内外肿瘤发生的独立风险因素。最近报道[22，23]，NAFLD/MS相关癌症发病率较过去20年有明显的升高，全球3.6%新增癌症与肥胖相关。NAFLD相关癌症中肝细胞癌和直结肠癌相对多见，肥胖/DM还与食管癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、绝经期后乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非何杰金淋巴瘤等的发生有关。NAFLD/MS有诱癌发生的代谢共生（Metabolic symbiosis）基础[20～25]，其诱癌始动因子可能是OS、DNA突变和干细胞表型改变等。相关促进因子包括生长因子生物利用度水平增加、性激素失稳态、炎症相关细胞因子及免疫调节失常、腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路失调、GM改变和DIOS影响等。为探讨NAFLD/MS相关肿瘤负担的潜在威胁，需加强分子流行病学和临床前瞻性队列研究。

4 发展药物靶向干预

4.1干预的相关生物学通路[2～4,15～18]JNK/NFκB多功能通路、脂肪生成的DNL通路、IR的DAG-PKC通路、GM-肠肝轴、mt-OS通路、UPR/XBP1-ERS通路、脂肪毒-caspase通路、AMPK-PPARs通路、脂联素/BA-FXR通路、SREBP-LXR通路、肝mTOR通路、TGFβ-smad3通路、JAK-STAT3通路、Hh形态形成通路等，都是影响NAFLD发生发展的关键通路。

4.2目前在研的新药[19～21]caspase抑制剂、益生菌及益生元（Rifaximin）、神经酰胺阻抑剂Fenretinide、CCR2-CCR5拮抗剂（Cenicriviroc）、多不饱和脂肪酸EPA-E、AMPK激活剂Oltipraz、GLP-1激活剂Exanatide、PPARα/δ双激动剂GFT505、SREBP/LXR阻抑剂NorUDCA、FXR激活剂奥贝酸、FA-BA偶合物Aramcho、UDCA-CPE偶合物和抗纤维化的赖氨酰胺氧化酶抑制剂Simtuzumab等。

4.3 多层面靶向干预面临挑战[22～24]（1）影响组织学/代谢表型的生物学通路及其相关信号分子的作用机制仍未明了；（2）以往偏重于对疾病持久性机制的研究，而应加强对修复相关机制如干细胞的活化、再生、细胞/基质对话、微循环及代谢重编程序调控等的研究；（3）有些动物模型不能复制人类NASH病变，尤其是IR相关病变。应汲取的教训如选择性caspase抑制剂、抗TNF-α、ω-3PuFA、AMPK激活剂藜芦醇及益生菌等未能在临床研究中验证临床前模型的效果；（4）药物干预可能影响机体适应性反应，如外源性抗氧化剂可削弱轻度OS的保护性反应，反而增高活性氧簇（ROS）的水平[25]；（5）临床试验的设计、样本量、临床结局及替代终点的设定不符合要求；（6）有/无生活方式干预出现偏倚对疗效评价的影响。这些问题均是在发展临床转化医学研究所面临的挑战。

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（收稿：2016-01-01）

（本文编辑：陈从新）

Achievements and perspectives in nonalcoholic fatty liver diseases

Zeng Mingde.
Department of Gastroenterology,Renji Hospital,Affiliated to Jiaotong University School of Medicine,Shanghai

Nonalcoholic fatty liver diseases;Achievements;Perspective

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.001

200127 上海市交通大学医学院附属仁济医院消化科

曾民德，男，80岁，主任医师，教授。主要从事脂肪肝纤维化及消化临床药理的基础和临床研究