冠心病稳定型心绞痛中药临床试验方案设计的变化趋势

柳正植,崔英子,杨　薇,杨海淼

(长春中医药大学附属医院，长春 130021)



冠心病稳定型心绞痛中药临床试验方案设计的变化趋势

柳正植,崔英子,杨薇,杨海淼*

(长春中医药大学附属医院，长春 130021)

摘要：目的从近年冠心病稳定型心绞痛中药新药临床试验项目着手，探讨冠心病稳定型心绞痛中药临床试验方案设计的变化趋势。方法收集自2000—2014年间中药临床试验方案共60项，分析各项临床试验的方案设计变化趋势。结果自2007年《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》出台后参照了1979年《缺血性心脏病的命名及诊断标准》的基础上又参照了2007年《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》，占34.6%。纳入标准的变化：2000—2014年冠心病稳定型心绞痛临床试验方案纳入标准要求变化趋势越来越科学和严格。而在年龄的要求上，年龄上限从早期的65岁或70岁为主到75岁和80岁逐渐放宽。证型的变化:以气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计22项，占全部项目数的36.7%，其次是心血瘀阻证20项，占33.3%。疗程设计：注射液临床试验疗程以2周为主，口服剂型则以4周为主。从疗程变化来看,2010年开始疗程为8周的项目开始增加。合并用药：从2007年开始在冠心病稳定型心绞痛临床试验中合并用药方面规定可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用药剂量下可继续应用(如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂)。冠心病稳定型心绞痛临床试验导入期及随访期设置变化：导入期或洗脱期的时间以1周、2周为主，而设置随访期的项目从2007年开始在临床试验中设置且只占项目总数8.3%。疗效指标：冠心病稳定型心绞痛临床试验中主要以心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、硝酸甘油停减率、运动平板试验作为疗效评价指标，而西雅图心绞痛量表为近几年比较盛行的一项检查项目。安全性指标：从2004年开始在安全性指标中增加了凝血四项，随后2006年开始又增加了心电图、血糖、血脂、血K+、Na+等检查项目，且每年的比例逐年增加。结论中药临床试验的方案设计更加趋于科学规范与严谨。

关键词：冠心病稳定型心绞痛；中药新药；临床试验

中医药防治冠心病有着独特的地位和优势[1]。随着我国药物临床试验的不断完善和进步，从1993年《中药新药临床研究指导原则》出台后相继在2002年，2007年和2011年更新了版本。旨在使临床试验中方案设计更加科学，同时决定着整个试验的质量。笔者从冠心病稳定型心绞痛中药新药临床试验方案着手，探讨近年来冠心病稳定型心绞痛临床试验方案的新特点和差异，为今后的方案设计提供依据和参考。

1资料与方法

研究收录了2000—2014年冠心病稳定型心绞痛中药临床试验项目60项，选取这些临床试验项目的试验方案，从诊断标准、纳入标准、中医证型、剂型、对照药的选择、疗程设计、有效性的评价、安全性评价、合并用药等方面整理分析冠心病稳定型心绞痛临床试验方案的设计随时间变化的趋势。

2结果

2．1诊断标准的变化本中心承担项目共60项试验中，57项参照了1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[2]制定(简称1979年《缺血性心脏病的命名及诊断标准》)，占95%。3项则参照了《中药新药临床研究指导原则》(试行2002年5月第1版)的中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则，占5%。2007年3月，中华医学会心血管病分会出台了《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[3](简称2007年《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》)。之后的项目共26项试验中9项在参照了1979年《缺血性心脏病的命名及诊断标准》的基础上又参照了2007年《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》，占34．6%，且所占比例从2007年以后逐年提高。

2．2纳入标准的变化2000—2014年冠心病稳定型心绞痛临床试验方案纳入标准汇总如下:1)周发作2次以上;2)心电图缺血改变或运动试验阳性;3)普通心电图阳性,同时又有陈旧性心梗,或冠脉造影或核素检查诊断为冠心病;如果无陈旧心梗病史或冠脉造影等检查,运动试验心电图阳性；4)试验前至少停服1周以上治疗冠心病心绞痛中西药物(硝酸甘油除外)。要求满足只满足：1)条标准的只有1项，占1．7%。同时满足1)、2)两条标准的共计46项，占76．7%。要求同时满足1)、2)、3)三条标准的共计12项，占20%，而要求满足1)～4)中两条标准的共计1项，占项目总数的1．7%。而从变化趋势可以判断试验的纳入标准越来越科学和严格。在年龄的要求上，最小年龄要求18岁以上的共30项，占50%；要求30岁以上的共3项，占5%；要求35岁以上的16项，占26．7%；要求40岁以上的12项，占20%。而最大年龄要求75岁以下的有2项，占3．3%；要求70岁以下的32项，占53．3%；要求65岁以下的23项，占38．3%。

2．3证型的变化60项试验项目中医证型诊断中，59项参照了《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则》[4](试行2002年5月第1版)中医证候诊断标准，占98．3%。1项参照了GB《中医临床诊疗术语证候部分》，占1．7%。以气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计22项，占全部项目数的36%，其次是心血瘀阻证20项，占33%。

图1　2000—2014年中医证型统计

2．4疗程设计从研究项目来看，冠心病稳定型心绞痛临床试验疗程以2周、4周为主，分别为20项、27项，占项目总数的33．3%和45%，疗程为1周、10周和12周的项目数分别为3项、1项、1项。其中注射液临床试验疗程以2周为主，口服剂型则以4周为主。从疗程变化来看，2010年开始疗程为8周的项目开始增加。

2．5合并用药合并用药的使用上也有了一定的变化，在冠心病稳定型心绞痛临床试验中合并用药方面规定，可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用药剂量下可继续应用(如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂)的项目为10项，且全部出现在2007年之后，而2007年前该项内容项目数为0项。

2．6冠心病稳定型心绞痛临床试验导入期及随访期设置变化在整理的冠心病稳定型临床试验中，从2010年开始首次设置了导入期，其中未设置导入期的项目为46项(占项目总数76．7%)，设置导入期的为14项(占项目总数的23．3%)，导入期或洗脱期的时间以1周、2周为主。而设置随访期的项目从2007年开始在临床试验中设置，但设置随访期的总项目数只有3项(占项目总数8．3%)。

2．7疗效指标冠心病稳定型心绞痛临床试验中以心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、硝酸甘油停减率、运动平板试验为疗效评价指标的项目数分别为54项、60项、60项，43项和36项。而疾病疗效只出现过3项，血液流变学检查为2006年之前一段时间偶有涉及，西雅图心绞痛量表为近几年比较盛行的一项检查项目。而其中有23项在试验方案的观察指标中分了主要疗效指标与次要疗效指标。

表1　 2000—2014年疗效指标统计

2．8安全性指标在整理的冠心病稳定型心绞痛临床试验项目中，所有项目的安全性指标均包含了血、尿、便常规及肝功、肾功，而从2004年开始在安全性指标中增加了凝血四项，随后2006年开始又增加了心电图、血糖、血脂、血K+、Na+等检查项目，且每年的比例逐年增加。

3结语

经过2002年、2007年、2011年多次修改，《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》出台后，临床试验方案设计与早期研究相比发生了较大的变化。诊断标准的变化中可以看出从早期《缺血性心脏病的命名及诊断标准》到2007年开始结合中华医学会心血管病分会出台的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。纳入标准方面更为详细，新版指导原则要求冠心病心绞痛临床试验要制定合适的纳入标准，包括冠心病的分型、分级、中医证候、危险分层等。 在保证安全和符合伦理的情况下，III期临床试验适当向老年放宽年龄限制。在证型设计方面，2002版《中药新药临床试验指导原则》将疾病中医证型固定为8种，以参照《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则》(试行2002年5月第一版)中医证候诊断标准，占98．3%。其中气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计22项，占全部项目数的36．7%，其次是心血瘀阻证20项，占33．3%。而有7项则以自主命名设定了证型，这也符合新版指导原则中鼓励根据组方特点确定其他不同证型的要求。从疗程变化来看，2010年开始疗程为8周的项目开始增加。合并用药方面更加符合伦理学原则，更注重保护受试者权益。冠心病稳定型心绞痛临床试验导入期及随访期设置时间以1周、2周为主。而设置随访期的项目从2007年开始在临床试验中设置且只占项目总数8．3%。冠心病稳定型心绞痛临床试验中主要以心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、硝酸甘油停减率、运动平板试验作为疗效评价指标，而西雅图心绞痛量表为近几年比较盛行的一项检查项目，且在我国冠心病患者有较满意的信度[5]。 安全性指标的变化中可以看出，从开始只检查血尿便常规、肾功、肝功等基本项目到加入凝血四项、心电图、血糖、血脂、血K+、Na+等项目，更加保障了受试者的权益及健康。

参考文献：

[1]王阶,何庆勇,邢雁伟,等.基于中西医结合治疗方案的冠心病心绞痛的卫生经济学研究[J].世界科学技术-中医药现代化,2008,10(1):17-21.

[2] 徐济民.缺血性心脏病的命名及诊断标准[J].国外医学·心血管疾病分册,1979(6):8-9.

[3]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(3):195-197.

[4]国家食品药品监督管理局.中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则(试行)[S].北京:国家食品药品监督管理局,2002.

[5]刘同想,孙素平,廖忠友,等.西雅图心绞痛调查量表对冠心病患者机体功能及生活质量的评估研究[J].中国行为医学科学,1997(2):127-129.

Coronary heart disease stable angina change trend of traditional Chinese medicine

LIU Zhengzhi,CUI Yingzi,YANG Wei,YANG Haimiao*

(The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)

Abstract：ObjectiveStable angina pectoris of coronary heart disease clinical trials of new drugs oftraditional Chinese medicine in recent years,discussion on stable angina pectoris ofcoronary heart disease of traditional Chinese medicine clinical trial design trends.MethodsCollected from 2000 to 2014 total 60 clinical trials of traditional Chinese medicineprogrammes,analysis of each clinical trial design trends.Resultschanges in diagnostic criteria:Since The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” After the referenceThe year 1979“Ischemic heart disease nomenclature and diagnostic criteria” On the basis of the reference The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” Accounted for 34.6%.changes in inclusion criteria:In 2000 to 2014 stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial programmesinto the standard trend of more and more scientific and strict.In the age of therequirements,age limit from the early age of 65 or 70 to 75 and 80 years graduallyrelaxed.type change:With syndrome of Qi deficiency and other clinical trial projects a total of 22,36.7% of the total number of items,followed by cariac blood stasis syndrome 20,33.3%.About course design:2 weeks-oriented injection treatments in clinical trials,oral dosage form is dominated by4 weeks.From the course changes,starting in 2010 for 8-week program began to increase.combination:Starting from the 2007 drug combination in stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials provides for the use of nitroglycerin and concomitant diseaseswithout increasing the original medication dosage may continue to be used (such as calciumantagonists,β-blockers).stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial setting changes duringthe import period and follow-up:Import or Washout period in 1 week,2 weeks of time.Set the follow-up project since 2007in the clinical trial setting and only the total number of project 8.3%.outcome measure:Stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials primarily to angina pectoris,electrocardiogram,TCM curative effects,nitroglycerin stopped reducing rate,exercise treadmill test outcome assessment indicators,and the Seattle anginaquestionnaire for a check of the more prevalent in recent years.Security indicators:Starting from 2004 on security increases in coagulation of blood,then beginning in 2006 increased the ECG,blood glucose,blood lipid and blood check project such ask+,Na+,and the annual percentage increase year by year.ConclusionTraditional Chinese medicine clinical trial design tends to be more scientific and standardized and rigorous.

Keywords：coronary heart disease with angina pectoris;new traditional Chinese medicine;clinical trial

文章编号：2095-6258(2016)01-0187-04

中图分类号：R256.22

文献标志码：A

*通信作者：杨海淼，女，硕士，教授，主任医师，博士研究生导师，电话-(0431)86177876

作者简介：柳正植(1985-)，男，硕士，医师，主要从事药物临床试验质量相关研究。

基金项目：“重大新药创制”科技重大专项“中药新药临床评价研究技术平台建设”(2012JX09303017-002)；吉林省中医药重点研究室“中医药临床评价重点研究室”项目。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.066