布托啡诺联合芬太尼超前镇痛对下腹部手术患者免疫功能的影响

余前土 刘忠敏 陈丽霞 黄妍芳

布托啡诺联合芬太尼超前镇痛对下腹部手术患者免疫功能的影响

余前土 刘忠敏 陈丽霞 黄妍芳

目的评价布托啡诺联合芬太尼超前镇痛对结肠癌和直肠癌患者围术期血清IL-6及IL-10水平的影响。方法将2014年11月-2015年11月择期结肠癌、直肠癌手术治疗的患者60例纳入研究，采用计算机随机分组，分为布托啡诺联合芬太尼超前镇痛组(B组)和芬太尼超前镇痛组(C组)。B组患者分别于术前10min及术毕前30min静脉给予布托啡诺2.0μg/kg+芬太尼1.5μg/kg;C组患者分别于手术前10min及术毕前30min静脉给予芬太尼2.0μg/kg。术前(t1)、术毕(t2)、术后6 h(t3)、术后12 h(t4)收集右颈内静脉血样本，分别测定血清IL-6和IL-2浓度。测定患者术后2、6、12、24 h的镇痛(VAS)、镇静(Ramsay)评分。同时记录恶心、呕吐、头晕、嗜睡、瘙痒、呼吸抑制等不良反应的发生情况。结果B组t2、t3及t4时IL-6浓度升高较C组低，C组t3及t4时IL-10抑制较B组更明显。结论布托啡诺联合芬太尼超前镇痛通过下调IL-6和促进IL-10分泌降低机体应激反应和免疫抑制。

布托啡诺;芬太尼;超前镇痛;免疫功能

【Author's address】 Dongguang Xiegang Hospital，Dongguan523590，China

手术后由于创伤及疼痛的刺激，加之术中失血、心理焦虑恐惧等因素，会引起机体强烈的应激反应，降低机体的免疫功能，使患者的术后感染率上升，所以完善安全有效的术后镇痛方案举足轻重。超前镇痛是通过阻止中枢神经冲动诱发的有害刺激或在感受伤害性刺激前制止中枢神经兴奋性，降低或消除组织损伤后导致的中枢神经敏感化，达到良好的镇痛效果。本研究观察布托啡诺联合芬太尼超前镇痛对下腹部手术患者的镇痛效果进行评估，同时对患者围术期血清白介素(IL-2，IL-10)进行分析，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将2014年11月-2015年11月在我院进行择期结肠癌、直肠癌手术治疗的患者60例纳入研究，其中男35例，女25例;年龄35～65岁;体质量50～75kg;ASAⅠ～Ⅱ级。排除肠道出血、过敏体质、磺胺类药物过敏、肝肾功能损害、中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心脏病患者。60例患者采用计算机随机分组，分为布托啡诺联合芬太尼超前镇痛组(B组)和芬太尼超前镇痛组(C组)，每组30例。术前患者均未行放化疗及免疫抑制剂治疗，围术期未输注任何血液制品，无全身感染症状，白细胞计数、中性粒细胞计数均在正常范围。两组间年龄、性别比、体质量差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般情况比较 ［n=30，±s］

表1 两组患者一般情况比较 ［n=30，±s］

组别 体质量/kg 年龄/y 女性/n(%) B组 52±6 63.2±4.6 13(43.3) C组 50±8 59.4±7.8 12(40.0) P值 ﹥0.05 ﹥0.05 ﹥0.05

1.2 麻醉及镇痛方法

所有患者术前30min肌内注射苯巴比妥0.1 g和阿托品0.5mg。入室后建立静脉通道，输注乳酸钠林格液8mL·kg-1·h-1。常规监测心电图、血压、心率、脉搏血氧饱和度和呼气末二氧化碳分压。面罩吸纯氧3min后开始麻醉诱导。采用TCI-Ⅰ型微量注射泵靶控March模式输注丙泊酚血浆靶浓度4μg/L，待患者意识消失后静脉注射舒芬太尼2μg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵0.2mg/kg，可视喉镜气管插管后机械通气，潮气量7～12mL/kg，呼吸频率12次/分钟，维持呼气末二氧化碳分压35～45mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa);麻醉维持:采用TCI-Ⅰ型微泵靶控输注，瑞芬太尼血浆靶浓度3.0μg·kg-1，丙泊酚血浆靶浓度3.5～5.5mg·L-1，术中通过调节丙泊酚血浆靶浓度维持血流动力学参数波动范围不超过基础值的20%。心率过慢(低于45次/分)或血压过低时(降低幅度超过基础值的20%)时静脉注射阿托品或麻黄碱。术中酌情追加顺式阿曲库铵，每次追加4mg。术毕患者自然苏醒，意识清楚具备拔管指征后拔除气管导管。B组患者分别于术前10min及术毕前30min静脉给予布托啡诺2.0μg/kg(生理盐水稀释到5mL)+芬太尼1.5μg/kg;C组患者分别于手术前10min及术毕前30min静脉给予芬太尼2.0μg/kg。术毕在切口部位使用0.5%罗哌卡因进行阻止，术后两组患者均不给予术后自控镇痛。若患者在手术后主诉疼痛，则即刻肌肉注射盐酸哌替啶50毫克/次。

1.3 标本采集检测及观察指标

术前基础值(t1)、术毕(t2)、术后6 h(t3)、术后12 h(t4)由右颈内静脉采血2mL，注入干净试管内，室温下凝固30min，离心3000 r·min-1，10min，收集血清，分装后于-20℃贮藏待测。采用白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素2(IL-2)ELISA检测试剂盒，分别测定血清IL-6和IL-2浓度。

术后由专人随访，采取双盲法测定患者术后2、6、12、24 h的镇痛、镇静评分。镇痛评分采用记录视觉模拟镇痛评分(Visual Analoguescale，VAS):0分:表示无痛;1～3分:为轻度疼痛，4～6分:为中度疼痛，7～10分:为重度疼痛，10分:为剧痛。设定0分表示无痛，＜3分为良好，3～4分为基本满意，5分为差，需要额外给予镇痛药物，10分为剧痛。镇静评分采用Ramsay评分:1分:为不安静，烦躁;2分:为安静合作;3分:为嗜睡，听从指令;4分:为睡眠状态能被唤醒;5分:为呼唤反应迟钝;6分:为呼唤不醒。2～4分为镇静满意;5～6分为镇静过度。同时记录有无恶心、呕吐、头晕、嗜睡、瘙痒、呼吸抑制等不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者术中出血量、尿量、补液量、手术时间及术后恶心呕吐发生率比较

两组患者术中出血量、尿量、补液量、手术时间及术后恶心呕吐发生率差异没有统计学意义。见表2。

表2 术中情况，术后恶心呕吐发生率比较 (n=30，±s)

表2 术中情况，术后恶心呕吐发生率比较 (n=30，±s)

组别 出血量/mL 手术时间/min 补液量/mL 尿量/mL 恶心呕吐/n B组 327.3±113.7 177.2±27.1 2445±311.4 452.1±115.2 2 C组 350.8±95.6 183.2±30.9 2527±212.9 426.3±108.2 2 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 患者术后不同时间点VAS评分

术后2、6、12、24 h VAS评分B组均显著低于C组(P＜0.05)。见表3。

2.3 患者围术期IL-6及IL-10水平的变化

血清IL-6水平:两组在t2均明显增高，C组较B组增高更明显(P＜0.05);血清IL-10水平:两组在t3、t4均明显增高，B组较C组升高更明显(P＜0.05)。见表4。

表3 两组患者术后不同时间点VAS评分的比较(n=30，±s，分)

表3 两组患者术后不同时间点VAS评分的比较(n=30，±s，分)

注:1)P＜0.05(成组t检验)

组别2 h 6 h 12 h 24 h B组 2.21±0.611)2.48±0.491)1.45±0.441)1.32±0.361)3.11±0.38 3.25±0.52 2.65±0.54 2.41±0.48 C组

表4 两组患者围术期血清IL-6及IL-10水平的比较 (±s，ng/L)

表4 两组患者围术期血清IL-6及IL-10水平的比较 (±s，ng/L)

注:与同组t1比较，1)P＜0.05;与C组同时间点比较，2)P＜0.05

t t t t组别1234 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 B组 52.7±12.5 17.5±2.3 99.2±13.21)19.2±2.0 110.6±11.01)59.3±5.21)2)112.6±15.51)78.4±5.71)2)C组 50.2±13.1 19.5±1.9 109.5±12.31)20.4±1.8 125.4±13.21)41.5±4.41)148.7±17.51)58.5±5.01)

3 讨论

手术、创伤、疼痛等伤害性刺激使脊髓传导伤害性刺激的感觉传递发生改变，同时，激活释放一些伤害性物质如P物质、兴奋性氨基酸，CGRP(降钙素基因相关肽)，后角神经元过度反应，促进疼痛信号传递至后角神经元使脊髓背角神经元兴奋性增强，即中枢敏化［1］。其结果是出现感觉视野扩大，疼痛过敏，持续时间延长，对正常无害性刺激反应也增强。超前镇痛是防止中枢敏化的有效方法。超前镇痛这一概念是Crile通过长期的临床观察提出的，即在术前对伤害性感受加以阻滞而达到术后镇痛或减轻术后疼痛的目的。通过最近几年的发展，超前镇痛的概念有所延伸，就镇痛时间而言，超前镇痛用覆盖伤害性刺激激发中枢兴奋性状态的整个阶段，从而达到覆盖术前、术中及术后的镇痛效果。就镇痛措施而言，超前镇痛可使用多模式镇痛，不同作用机制的镇痛药，作用于疼痛分子机制的不同时相和不同靶位，同时减少单一药物的使用剂量。

布托啡诺是一种混合型的阿片受体激动-拮抗剂，对κ∶μ∶σ受体的作用强度分别为25∶4∶1，激动中枢κ受体而产生镇痛效果，而对μ受体则是激动和拮抗双重效果。其镇痛效果约为吗啡的4～8倍、哌替啶的30～40倍，镇痛作用维持3～4 h，具有镇痛效应强、镇痛作用时间长、胃肠道不良反应小、对呼吸抑制作用小、药物依赖性低等特点［2-6］。本实验显示，布托啡诺联合芬太尼超前镇痛可在伤害感受传入神经中枢前阻止中枢神经神经兴奋性，可降低或消除组织损伤后导致的中枢神经敏感化。有研究表明布托啡诺联合芬太尼还能降低芬太尼的使用剂量，同时减低芬太尼由于兴奋μ受体引起的恶心呕吐、头晕嗜睡、瘙痒和呼吸抑制等不良反应［7］。

手术创伤及术后疼痛不仅引起中枢敏化，它也不可避免地对患者的免疫系统产生影响。手术创伤及疼痛会引起机体的全身性应激反应，适度的应激可提高机体适应能力，但过度的应激则会造成机体免疫抑制，尤其是细胞免疫，与机体术后感染、伤口愈合和肿瘤转移密切相关，因此有必要尽力抑制疼痛导致的患者免疫力下降［8］。IL-6是机体在应激过程中由单核巨噬细胞系统、内皮细胞和中性粒细胞激活并释放的一种细胞因子，IL-6是机体急性期反应的重要调控因子，它能诱导急性期炎症反应的产生，可促进多种免疫细胞的活化，分泌免疫因子，对机体防御起重要作用。但高浓度的IL-6可明显抑制T淋巴细胞的功能产生免疫抑制，所以IL-6是反应机体应激程度的客观指标［9］。IL-10是由辅助T细胞产生的一种参与促进免疫细胞增殖和免疫应答调节的重要调节因子，具有促进T细胞增殖、诱生LAK细胞、促进B细胞分泌抗体、促进Tc细胞杀伤作用及增强NK细胞活性等作用，其水平反映细胞免疫的活性水平［10-11］。术中出血和输血量直接反映手术创伤程度［12］，B组和C组之间无统计学意义，而术后VAS评分B组明显低于C组，这说明在接受相同程度的手术创伤刺激后，其应激反应的差别主要体现术后镇痛效果的不同。B组布托啡诺联合使用芬太尼的镇痛效果优于C组单独使用芬太尼。IL-6血清浓度在C组和B组手术后即明显增高，在术毕、手术后6 h和12 h C组升高较B组明显，IL-10血清浓度术后6 h和12 h后B组升高较C组明显。这一结果说明布托啡诺联合芬太尼超前镇痛是通过抑制IL-6分泌和上调IL-10的分泌的途径，从而达到降低手术引起的过度炎症反应，提高细胞免疫的作用［13］。

综上所述，在下腹部手术中使用布托啡诺联合芬太尼超前镇痛效果安全有效稳定，同时可以抑制术后过度应激反应，抑制促炎细胞因子释放，降低免疫抑制作用，是一种安全有效的超前镇痛方法。

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淋病将无药可治?

淋病很可能在不久的将来变得无法治愈。美国疾病预防和控制中心(CDC)报道奈瑟氏菌属的淋球菌可能对仅存的两种用于治疗这种性传播疾病的抗生素产生抗药性。目前专家希望通过将阿奇霉素和头孢曲松钠这两种药物联合治疗以延长药物发挥作用的时间。

但是一个全美国范围的监控项目发现2014年抗阿奇霉素或者头孢曲松钠的淋病样本在不断增加。就阿奇霉素而言，抗药性的比例增加了4倍。这种上升速度目前还是比较缓和的:抗阿奇霉素的样本的比例从0.6%增加到2.5%，而抗头孢曲松钠的样本比例加倍了，从0.4%增加到0.8%。这些数据为科学家追踪淋球菌抗药性的轨迹提供了标记物。

Robert Kirkcaldy博士说:“虽然目前抗药性的比例很低，但是我们目前的确知道这种细菌有对治疗用抗生素产生耐药性的能力，在未来淋球菌变得不可治疗真的是非常有可能的”。

淋病是很常见的，在2014年，美国有超过35万人被诊断患有淋病。被感染的人可能没有任何症状，或者可能会有疼痛感和灼烧感，又或者从感染部位排出，比如子宫，肛门，喉咙或者嘴。如果忽略不治疗，淋病可能会导致女性的不孕不育或者慢性盆腔炎，在男性中会造成睾丸疼痛，罕见的会导致男性不育。淋球菌也可以进入到血液中，感染关节，偶尔也会进入心脏，这将是非常致命的。如果孕妇被感染，那在分娩时会感染婴儿，会造成婴儿眼部感染，将对视力造成极大损伤。

自从有了抗生素后，这些细菌逐一对其它各种抗生素都产生了抗药性，虽然目前淋球菌对阿奇霉素或者头孢曲松钠产生抗药性，但是它依然对两者中的另一种敏感，这些病例依然可以被治愈，但是广谱抗药的淋球菌正在出现。

Kirkcaldy博士说使淋病变得很棘手的是这些细菌一旦获得了抗药性，这种抗药性就不会消失。对于那些已经几十年没有用于治疗淋病的抗生素，这种细菌依然对这些抗生素具有抗药性。有关这种细菌会有多快获得对阿奇霉素和头孢曲松钠的抗药性，Kirkcaldy博士没有轻易预言，他说太难预测了。使用联合治疗应该能够使抗药性的产生时间延长，目前CDC推荐美国的医生快速采用联合治疗的方案。

目前一些公司正在开发新的治疗淋病的抗生素，但是这可能还需要等到多年后才能实现。与此同时，使人们意识到这件事情的严重性是非常关键的，这样就能使人们采取相应的措施来防止淋病的感染。

摘自《医学论坛网》

Effect of Butorphanol Combined with Fentanil Preemptive Analgesia on Immune Function of Patients undergoing Lower Abdominal Surgery

YU Qiantu，LIU Zhongmin，CHEN Lixia，HUANG Yanfang

ObjectiveTo evaluate preemptive analgesia effects on the perioperative serum levels of interleukin-2 and interleukin-6 in colorectal cancer patients undergoing lower abdominal surgery.MethodsSixty colorectal cancer patients under general anesthesia from November2014 to November2015 were randomly allocated into two groups:group B was administered with butorphanol plus fentanyl and group C with fentanyl only.In group B，butorphanol2.0μg/kg+fentanil1.5μg/kg were given intravenously10min before and30min after surgery，while in group C，fentanil2.0μg/kg were given intravenously10min before and30min after surgery.Right internal jugular venous blood samples were collected before surgery(t1)，0 h(t2)，6 h(t3)and12 h(t4)after surgery to determine the IL-6 and IL-10 levels by means of ELISA.VAS.Ramsay scores were measured2 h，6 h，12 h，and24 h after surgery.Side effects including vomiting，nausea，dizziness，somnolence，pruritus and respiratory inhibition were also recorded.ResultsThe perioperative IL-6 levels(t2，t3，t4)of group B were Lower than those of group C，while the perioperative IL-10 levels(t3，t4)of group C were significantly decreased compared with those of group B.ConclusionPreemptive analgesia of butorphanol plus fentanyl may reduce body stress response and immune suppression through decreasing IL-6 levels as well as increasing IL-10 levels.

Butorphanol;Fentanil;Preemptive Analgesia;Immune Function

R614.2;R656

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.025

余前土 刘忠敏 陈丽霞 黄妍芳:东莞市谢岗医院 广东东莞523590