阿托伐他汀联合阿斯匹林治疗颈部血管斑块的临床分析

张志娟 费玉喜 宋学萍

阿托伐他汀联合阿斯匹林治疗颈部血管斑块的临床分析

张志娟 费玉喜 宋学萍

目的探讨阿托伐他汀联合应用阿司匹林对缺血性卒中患者颈部血管斑块和内膜厚度的影响。方法收集2013年6月-2016年3月在连州市人民医院门诊及住院部就诊并经彩色多普勒超声确诊颈部血管斑块的中老年缺血性脑卒中患者。将规律服用阿托伐他汀、阿司匹林的分为联合治疗组(CB组)，规律服用阿斯匹林患者分为(AS组)，未服用或未规律服用阿托伐他汀、阿司匹林患者分为(CR组)。对所有病例进行跟踪随访2年，分别在入组后1天、3个月、6个月、1年、2年进行颈部血管超声监测颈动脉内膜厚度，并记录2年中所有病例缺血性脑血管临床事件，对比3组患者治疗前后颈动脉内膜厚度及缺血性脑血管临床事件发生率。结果最终入组127人，其中CB组42人、AS组45人，CR组40人。CB组患者颈动脉内膜厚度在6个月、1年、2年时间点的改变明显优于AS组和CR组，CB组缺血性脑血管临床事件低于AS组和CR组，均P＜0.05，差异有统计学意义。结论阿托伐他汀联合阿斯匹林治疗颈部血管斑块疗效确切，并且能减少临床缺血性脑血管事件的发生。

阿托伐他汀;阿斯匹林;颈部血管斑块;彩色多普勒超声;缺血性脑卒中

【Author's address】 The People's Hospital of Lianzhou City，Lianzhou，513499，China

缺血性卒中占所有脑卒中比例的80%左右，严重地威胁了人类健康。动脉粥样硬化是导致缺血性卒中的主要危险因素，而颈部血管斑块可以反应动脉粥样硬化的程度。彩色多普勒超声是有效的检测颈部血管斑块的检查方法，具有无创、可重复、便捷等优势，并可以明确斑块的具体位置、形状、大小，直观地判断血管狭窄的程度及是否影响了血流动力学的变化。本研究应用彩色超声多普勒来评估给予阿托伐他汀联合阿司匹林药物治疗颈部血管斑块的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料与实验分组

按纳入标准收集连州市人民医院2013年1月-2016年3月的住院及门诊缺血性脑卒中患者。共分为3组:联合治疗组(CB组)、阿司匹林组(AS组)、对照组(CR组)。将规律服用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药，20mg，1次/晚)和阿司匹林(拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司，100mg，1次/日)联合治疗的的患者分为CB组，规律服用阿斯匹林患者分为AS组，未服用或未规律服用阿托伐他汀、阿司匹林患者分为CR组。对所有病例进行跟踪随访2年，分别在入组后1天、3个月、6个月、1年、2年进行颈部血管超声监测颈动脉内膜厚度，并记录2年中所有病例再发缺血性脑血管临床事件，对比3组患者治疗前后颈动脉内膜厚度的及临床事件发生率。

纳入标准:①既往有缺血性脑卒中(包括脑梗死、短暂性脑缺血发作)病史，或因为急性脑梗死就诊者;②如患有高血压，超过脑缺血急性期后给予降压治疗，将血压降至正常水平;③如患有糖尿病，应用胰岛素或口服降糖药将血糖降至正常水平。

排除标准:①既往有脑出血病史，或因脑出血、出血性脑梗死就诊者;②严重的心、肺、肝、肾功能不全者;③入组后死亡病例;④入组后发生脑出血、出血性脑梗死、凝血功能障碍者;⑤AS组、CB组对阿司匹林过敏者，CB组对阿托伐他汀过敏、出现横纹肌溶解症状者。

1.2 颈部血管斑块检查及判断标准

采用飞利浦-HD6型彩超仪测量颈动脉双侧大血管及分叉处最厚处内膜中层厚度(IMT)，以确定颈部血管斑块形成或颈血管内膜增厚、颈部血管狭窄。颈动脉IMT值的测定方法是:正常颈部血管超声检测图像中2条平行亮线分别代表内膜层和外膜层，居于中间相对较低回声代表中膜层，而亮线间的距离即为IMT值。颈部血管斑块判断标准［1］:①颈部血管处分叉处IMT＜1.0mm为正常;IMT在1.0～1.2mm为内膜增厚;1.2＜IMT≤1.4mm为斑块形成;IMT＞1.4mm为颈部血管狭窄。②分叉处IMT＜1.2mm为正常;IMT在1.2～1.4mm为内膜增厚;1.4＜IMT≤1.6mm为斑块形成;IMT＞1.6mm为颈部血管狭窄。

1.3 随访

对所有实验对象进行2年的跟踪随访，记录随访期间缺血性脑卒中事件的发生情况，对比不同组间缺血性脑卒中事件发病率的差别。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

最终入组127人，男女比例1.49∶1，平均年龄(64.47±6.34)岁，体质量指数平均为(25.04±3.78)kg/m2。其中CB组42人，AS组45人，CR组40人。3组患者在平均年龄、性别、体重指数、糖尿病发病率、高血压、高脂血症发病率方面无显著性差异，P＜0.05。(见表1)

表1 患者一般资料比较 ［n(%)，±s］

表1 患者一般资料比较 ［n(%)，±s］

组别 n 男性 年龄/y BMI/(kg·m-2)糖尿病 高血压 高脂血脂CB组 42 25(59.52) 65.76±5.64 24.72±4.68 8(19.05) 28(66.67) 31(73.81) AS组 45 26(57.78) 62.83±6.97 25.83±5.61 10(22.22) 29(64.44) 30(66.67) CR组 40 25(62.50) 64.52±7.33 24.82±6.71 8(20.00) 26(65.00) 27(67.50) F/0.199 0.069 0.641 0.142 0.051 0.609 P0.905 0.933 0.589 0.931 0.975 0.738

2.2 颈动脉内膜厚度

CB组患者颈动脉内膜厚在6个月、1年、2年时间点的改变明显优于AS组和CR组，P＜0.05;其在1天、3个月时间点的改变与AS组、CR组对比无明显差异，P＞0.05;AS组颈动脉内膜厚度与CR组对比，在各个时间点无显著性差异，P＞0.05。见表2。

表2 三组患者颈动脉内膜厚度比较 (±s，mm)

表2 三组患者颈动脉内膜厚度比较 (±s，mm)

组别 n 1天 3个月 6个月 1年 2年CB组 42 1.67±0.11 1.66±0.17 1.45±0.19 1.39±0.10 1.31±0.09 AS组 45 1.61±0.13 1.62±0.11 1.59±0.16 1.57±0.14 1.52±0.14 CR组 40 1.64±0.13 1.63±0.14 1.64±0.17 1.66±0.12 1.67±0.12 F/0.187 0.766 14.450 8.509 9.237 P0.931 0.501 0.015 0.015 0.014

2.3 再发缺血性脑血管事件发生率

CB组2年内有6例再发缺血性脑血管事件，其中短暂性脑缺血发作3例，新发脑梗死3例;AS组2年内有14例再发脑缺血事件，其中4例短暂性脑缺血发作，10例新发脑梗死;CR组2年内有18例再发脑缺血事件，其中5例短暂性脑缺血事件，13例新发脑梗死。CB组再发缺血性脑血管临床事件低于AS组和 CR组，=9.264，P=0.010，P＜0.05;AS组与CR组对比临床事件发生率无明显差异，P＞0.05。

3 讨论

颈部血管粥样斑块的发生与年龄、嗜烟史、高血压、2型糖尿病、高脂血有明显的相关性。不良的生活习惯也加速了颈部血管斑块的形成和发展，如熬夜、持续高压力生活状态、不良的饮食习惯(高盐、高脂、高糖饮食)。颈部血管斑块以分叉处最多见，其次是颈总动脉、颈内动脉［2］。分叉处血管内膜最易受损，是粥样块形成的重灾区，这与此处血流因流向改变易形成非层流状态和湍流有关［3］。颈部血管粥样斑块的形成是一种慢性炎症增殖的过程，炎症是其发生、发展的主要环节。血管内皮损伤后，低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)进入内皮下间隙，并被内皮细胞及平滑肌细胞所释放的氧自由基氧化修饰，引起炎性反应，吞噬大量氧化LDL的吞噬细胞在内皮下形成泡沫细胞，形成斑块的髓核，导致斑块的形成。在临床工作中我们也发现部分患者颈部血管有多发斑块，但患者的血脂水平并没有增高甚至出现偏低的情况，这些情况提示斑块的形成是多因素作用的结果，涉及到内膜的损伤程度、炎性反应等机制。他汀类药物为三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是胆固醇合成的限速酶。研究表明他汀类药物不仅具有降脂作用，还具有抗炎、保护血管内皮、稳定粥样斑块等“多效性作用”［4-6］。研究发现阿托伐他汀对动脉粥样硬化具有明确的缓解作用，其机制可能与多种细胞因子相关，如C反应蛋白、白介素-6、白介素-8、白介素-10和肿瘤坏死因子有关［7-9］。血小板结构改变和功能变化与卒中的发生有关，血小板内的血栓素A2(TXA2)能促进血小板聚集，是引起血管收缩最强的活性物质。血管壁内皮细胞中的前列环素(PGI2)能够对抗TXA2的作用，抑制血栓形成。人体机能正常情况下，PGI2与TXA2的生成维持相对平衡，但当PGI2合成不足或TXA2增多时，则可促进血管收缩和血小板聚集，从而导致血栓形成。

在本研究中我们发现，在3组患者一般资料并无明显差别的前提下，给予阿托伐他汀联合阿司匹林药物治疗半年后可以明显改善颈部血管内膜的厚度，并可以减少缺血性脑血管临床事件的再发。CB组给药半年内，并未明显地降低颈部血管内膜的厚度，考虑与阿托伐他汀降脂、稳定脂斑块、抑制炎症反应、改变斑块成份需要一定疗程有关［10］。阿司匹林是一种非选择性的环氧化酶(COX)抑制剂，可以抑制血小板聚集、抑制血栓形成。阿司匹林的抗炎途径有2条，可通过抑制COX-1，阻断介导血小板活化的血栓烷A2的合成;也可通过抑制COX-2，减少基质金属蛋白酶(MMPs)和前列腺素类物质的释放，从而减缓细胞外基质的降解、细胞迁移和炎性物质的合成。有研究联用普伐他汀逆转冠状动脉粥样硬化性狭窄2例，对粥样斑块有较好的辅助治疗效果［11］，但在本实验中，单药给予阿司匹林对已形成的颈部血管斑块并未起到治疗作用，不能充分地预防缺血性脑血管事件的再发。考虑阿司匹林并不能改变脂质斑块的成份、抑制其炎症反应，此观点需进一步结合动物实验证明。

阿托伐他汀钙降低血脂水平，同时抑制斑块局部炎症的反应，其结合阿司匹林抗血小板聚集抑制血栓进步形成的作用，能更加有效地治疗血管斑块、降低不良缺血性临床脑血管事件发生，疗效可靠，值得在临床中进一步推广应用。

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Evaluation for the Treatment Effect of Cervical Vessel Plaque Combination Aspirin and Atorvastatin

ZHANG Zhijuan，FEI Yuxi，SONG Xueping

ObjectiveTo investigate the treatment effect of cervical vessel plaque by combination drugs of aspirin and atorvastatin.MethodsAll the middle-aged and old inpatients and outpatients suffering from ischemic stroke were collected in Lianzhou city hospital，and with cervical vessel plague diagnosed by color Doppler ultrasound.The patients taken combination drugs of aspirin and atorvastatin as combination treatment group(CB group)，taken drug of aspirin as aspirin group(AS group)，had not taken aspirin and atorvastatin as control group(CR group).We had continued for2 years followup of all cases.The cervical vessel Intimal Thickness were supervised by color Doppler ultrasound at the1 day，3 months，6 months，1 year，and2 years.And we record clinical ischemic cerebrovascular events(such as transient ischemic attack and cerebral infarction)of all cases in2 years.Comparison analyzed the three groups patients with cervical vessel intima thickness before and after the treatment，and with the clinical ischemic events.Results127 cases were enrolled，with the CB group42 cases，AS group45 cases，CR group40 cases.The change of cervical vessel Intimal Thickness of CB group were better than AS group and CR group at6 months，1 year，and2 years.The clinical ischemic events in CB group were less than AS group and CR group.ConclusionThe curative effect of cervical vessel plaque by combination drugs of aspirin and atorvastatin is accurate，and can reduce clinical ischemic cerebrovascular events.

Atorvastatin;Aspirin;Cervical Vessel Plaque;Color Doppler Ultrasound;Ischemic Stroke

R543.5

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.014

广东省科技计划项目(编号:20120314);清远市科技计划项目(编号:2011B011112069);清远市科技计划项目(编号:2014B165)

张志娟 费玉喜:连州市人民医院 广东连州 513499

宋学萍:南方医科大学南方医院 广东广州 510000