原发性甲状腺淋巴瘤6例的诊断与治疗

徐理华 刘瑞明 黄群爱 刘瑞磊

原发性甲状腺淋巴瘤6例的诊断与治疗

徐理华 刘瑞明 黄群爱 刘瑞磊

目的分析原发性甲状腺淋巴瘤的临床表现、诊断、治疗以及预后。方法回顾2006年6月-2015年9月中山大学附属第三医院收治的原发性甲状腺淋巴瘤6例临床病例，分析其临床表现、诊断经过、治疗方案及预后。结果1例ⅡA期例弥漫大B细胞型甲状腺淋巴瘤经甲状腺全部切除术及R-CHOP方案化疗6个周期及放疗，38个月后因淋巴瘤的复发与扩散死亡。1例ⅡB期例弥漫大B细胞型甲状腺淋巴瘤经甲状腺肿物切除+峡部切除术及R-CHOP方案化疗4个周期，16个月后因淋巴瘤的复发与扩散死亡，其余4例经手术+化疗(加或不加放疗)或单纯手术，随访至今，均健在。结论原发性甲状腺淋巴瘤的预后与其早期诊断、病理类型、临床分期及治疗方案密切相关，手术在甲状腺淋巴瘤的诊断中仍发挥着十分重要作用，治疗应以放、化疗为主综合治疗。

甲状腺;淋巴瘤;综合治疗

【Author's address】 The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，510230，China

原发性甲状腺淋巴瘤(Primary Thyroid Lymphoma，PTL)是一种很少见的疾病，指原发于甲状腺的淋巴瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的1.0% ～5%［1-2］，占全部淋巴瘤的1.0% ～2.5%［3］，占淋巴结外淋巴瘤的2.5% ～7.0%［4］。该病的发病率低，临床表现及影像学检查缺乏特异性，易与桥本氏甲状腺炎及甲状腺恶性肿瘤相混淆。在治疗上，单纯手术治疗效果欠佳，应以综合治疗为主。本研究结合国内外文献，回顾性分析中山大学附属第三医院2006年6月-2015年9月间收治的6例原发性甲状腺淋巴瘤临床病例，讨论其临床表现、诊断、治疗方案及预后情况，以期提高对该病的诊断及综合治疗方面的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾中山大学附属第三医院2006年6月 -2015年9月间收治的原发性甲状腺淋巴瘤6例临床病例，其中1例为外院病理确诊后转我院进一步治疗，其余均为经我院穿刺活检或手术活检病理确诊并在我院进一步治疗的患者。其中男2例，女4例;年龄40～72岁，中位年龄56.0岁。根据美国国立癌症研究所1971年制定的AnnArbor淋巴瘤分期标准，ⅠEA1例，ⅠEB2例，ⅡEA1例，ⅡEB2例。随访时间5～38个月，中位随访时间19.0个月。随访期间复发、死亡2例。

1.2 临床症状

术前病程10天～36个月，其中1例病程大于12个月。患者多因颈前肿物就诊。其中1例患者伴呼吸困难，2例伴吞咽困难。肿物呈结节状，质硬，界边不清，多与气管固定。2例患者触及颈淋巴结肿大。

1.3 辅助检查

彩超显示6例为双侧或单侧叶腺体增大，回声不均匀，其中2例考虑桥本氏甲状腺炎超声改变。1例行CT检查亦表现为腺体增大，密度与软组织相当，与甲状腺未分化癌不易鉴别。2例行核素扫描提示多发性凉结节或冷结节。6例行甲状腺功能检查，3例为甲减，1例为亚临床甲减，2例甲状腺功能正常。

1.4 诊断方法

1例外院患者病理确诊后转我院治疗，其余患者均在我院行超声引导下细针穿刺活检或手术活检后经HE染色及免疫组化(IHC)染色确诊。

1.5 治疗方法

6例患者中，1例通过超声引导下细针穿刺活检病理确诊后接受手术+化疗+放疗，其余5例接受手术+化疗或手术+化疗+放疗或单纯手术。具体手术方式见表1。化疗方案为R-CHOP(美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)，根据病情行4～6个疗程化疗。辅以放疗者以6 Mv X线外照射，放射野为原发灶及全颈、双侧锁骨上下区、上纵隔。放射剂量为40～50 Gy。

表1 6例原发性甲状腺淋巴瘤患者的临床资料

2 结果

1例ⅡA期弥漫大B细胞型甲状腺淋巴瘤经甲状腺全部切除术及R-CHOP方案化疗6个周期及放疗，38个月后因淋巴瘤的复发与扩散死亡。1例ⅡB期弥漫大B细胞型甲状腺淋巴瘤经甲状腺肿物切除+峡部切除术及R-CHOP方案化疗4个周期，16个月后因淋巴瘤的复发与扩散死亡，其余病例经手术+化疗(加或不加放疗)或单纯手术，随访至今，均健在。

3 讨论

PTL是指以甲状腺肿瘤为首发表现的淋巴瘤，不包括既往有淋巴瘤病史的病例［1］。PTL是一种极少见的疾病，国外较大宗病例累计约800例，其中20世纪90年代以后所报道的病例约占80%［5］。该病女性发病率略高于男性，多见于50岁以上妇女，部分患者年龄可达90岁［6］，男女发病率之比为1∶1.2～1∶1.4，个别文献高达1∶5.2［5］。临床表现为甲状腺结节或甲状腺肿，多有颈前肿物短期内迅速增大病史，体检可发现甲状腺质硬肿物，边界不清，外侵明显，随吞咽运动上下活动度小，气管固定，周围淋巴结肿大、粘连，容易产生局部压迫症状及喉返神经受侵犯的症状，包括气促、喘鸣、吞咽困难、声嘶、言语不清及颈部压迫感。10%的B细胞淋巴瘤患者可出现典型的B细胞症状，如发热、盗汗和体重减轻等。多数患者甲状腺功能正常，10%患者出现甲状腺功能低下［1-2，7-8］。本组病例中位年龄56.0岁，女性占66.7%，2例患者出现吞咽困难，1例患者出现气促，2例患者出现颈部淋巴结肿大，3例患者出现甲状腺功能减退，均符合以上特点。

PTL的病理构成较为复杂，病理类型从高度恶性到低度恶性均有分布。常见类型有弥漫性大B细胞型、Burkitt淋巴瘤、T细胞型、小细胞型、滤泡型、黏膜相关型等，但绝大部分为非霍奇金淋巴瘤，其中最为多见的弥漫性大B细胞型淋巴瘤，约占50%，黏膜相关型淋巴瘤占23%，其余依次为:滤泡型淋巴瘤占12%，何杰金淋巴瘤占7%，Burkitt淋巴瘤占4%，小细胞型淋巴瘤占4%［7］。本组6例患者中弥漫性大B细胞型淋巴瘤位3例，占50%，与文献报道一致。

PTL的病因尚不清楚，可能与免疫缺陷、病毒感染等因素有关，PTL合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率约为25%～93%［1］。其可能的原因为抗原的长期、慢性刺激而导致B细胞克隆增生，从而发生淋巴瘤［7］。有的学者认为所有的PTL均是在淋巴细胞性甲状腺炎时发生的［1］，但另有学者则认为PTL是一种异质性疾病［7］。本组病例中2例患者合并桥本氏甲状腺炎。

目前尚没有满意的影像学手段可有助于识别桥本氏甲状腺炎到甲状腺淋巴瘤的早期转变，但当桥本氏甲状腺炎患者出现了甲状腺迅速增大症状，超声提示低回声时要警惕甲状腺淋巴瘤［9-10］。PTL的影像学检查特点包括:CT及MRI检查提示肿物外侵，常侵犯气管、食管，包绕颈部大血管。核素扫描为“冷”结节。但上述表现均无特异性，易与甲状腺未分化癌或间变癌混淆，难以鉴别。虽然CT、MRI在确诊PTL时并无特别的意义，但对于确定局部病变的范围以及协助分期是有一定帮助的［11］，CT在探测淋巴瘤喉部、胸内和腹部累及方面较有优势［12］，而B超可在PTL的随访中发挥较大作用［13］。

对于怀疑PTL的患者如何安排诊治是值得考虑的问题。除了临床表现和影像学检查外，PTL的定性诊断主要靠穿刺细胞学检查和手术病理检查。超声引导下甲状腺细针穿刺活检是诊断甲状腺结节良恶性的重要手段，但细胞学诊断PTL的敏感性较低，虽然细针穿刺活检创伤小、简单、易行，但多数PTL病例合并淋巴细胞性甲状腺炎，给明确诊断带来了相当大的困难。并且由于组织量少，不一定能吸取到典型病变细胞等原因可导致诊断及分型困难，所以多数病例仍需要通过开放性手术获取大块组织以进行常规病理检查及免疫组织化学检查，尤其是需要根据不同组织亚型制定治疗策略时［14］。C M Pyke等［15］对62例PTL患者的手术疗效研究表明，行穿刺活检明确诊断后予以放、化疗组，疾病完全缓解率为88%;行甲状腺病变切除术联合放、化疗组，疾病完全缓解率为85%，两者比较无显著性差异。外科手术在PTL治疗中不占主要地位，单纯手术治疗的病例，局部复发率高达82%［16］，但手术治疗的确是一种重要的辅助治疗手段，其临床意义在于明确病理诊断及分期;减轻肿瘤负荷，有利于放疗对局部病变的控制，提高放疗及化疗效果;缓解呼吸困难、吞咽困难等并发症，为放化疗赢得时间。部分患者就诊时肿瘤体积较大，且伴有组织浸润，手术难度高，对于此类患者，应避免扩大手术带来的并发症，不必勉强切除。本组6例PTL患者均是在术后得到确诊。但从治疗的角度讲，PTL对化疗和放疗均足够敏感，甲状腺手术切除并不能提高患者的生存期［17］。

近20年来，PTL的治疗原则已从单一手术发展到手术联合化疗、放疗等的综合治疗。全身化疗及局部放疗是PTL的主要治疗手段［18］。根据不同的临床分期及病理分型采取化疗和(或)放疗，能较好地控制全身及局部病变，降低复发风险。目前较为经典、有效的化疗方案为CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案，可加用美罗华(利妥昔单抗)。整个颈部、锁骨上窝及上纵隔的放疗对于控制局部病变的有效率可高达85%［18］。K J Harrington等［19］回顾性研究了 Royal Marsden Hospital于1936～1996年间收治的91例PTL病例后认为扩大照射范围(包括原发灶、双侧颈部及纵隔)较局部照射生存率高。而放射剂量方面，与＜40 Gy的病例组相比，≥40 Gy的病例组可明显提高局部控制率，但二者在提高生存率方面无显著性差异。因此推荐扩大放射野照射为常规治疗方法，推荐40 Gy为PTL放射治疗的常规剂量。

本组病例的治疗倾向于先行手术切除或手术活检，术后再根据病理类型及临床分期制定放、化疗方案。外科手术在PTL的综合诊治中仍具有不可替代的作用。其治疗通常是以放疗为主的综合治疗［20］，但对各种治疗方法的疗效评价还有待于进一步的前瞻性研究探讨。只有全面考虑患者的病情，针对不同病情采取正确的综合治疗措施才能取得良好的疗效。

PTL的预后依病理类型、临床分期、化疗方案、放射剂量、放射野的设定等方式而不同。滤泡型淋巴瘤、黏膜相关型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤预后相对较好，而弥漫性大B细胞淋巴瘤预后相较对差［7］，Ⅰ期、Ⅱ期患者预后相对较好，Ⅲ期，Ⅳ期患者预后较差。

PTL患者的5年生存率已有不断提高，1966年报道的仅为44%，1977年为54%，1986年上升至74%。这应该与早期诊断与治疗方案的改进有关［21］。本组6例PTL患者中3例是弥漫大B细胞型，死亡的2例患者均为此病理类型。

综上所述，对于老年女性患者、短期内出现甲状腺明显肿大，同时甲状腺抗体增高，B超提示弥漫或局限性低回声病变，应考虑PTL的可能性。超声引导下细针穿刺活检可协助确诊，但活检阴性患者仍需密切随访，对于高度怀疑PTL的患者可行手术活检以明确诊断，局限性病变可手术彻底切除，病变范围广泛，侵犯周围器官者无须勉强切除，术后根据病理类型及临床分期加以化疗和放疗，对于复发或化疗抵抗的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤患者，可用美罗华(利妥昔单抗)治疗。化疗和放疗为主要治疗方案，单纯手术治疗者效果不佳。

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Diagnosis and Treatment of Six Cases of Primary Thyroid Lymphoma

XU Lihua，LIU Ruiming，HUANG Qun'ai，et al

ObjectiveTo analyze the clinical presentation，pathological type，diagnosis，treatment and prognosis of primary thyroid lymphoma(PTL).MethodsClinical data about6 cases with primary thyroid lymphoma admitted to the third affiliated hospital of Sun Yat-sen University from June2006 to September2015，including clinical manifestation，diagnosis procedure，treatment and prognosis，were reviewed.ResultsTwo case died of tumor recurrence，after operation+ chemotherapy or operation+chemotherapy+radiotherapy，4 cases underwent operation，operation+chemotherapy or operation+chemotherapy+radiotherapy，and are still alive.ConclusionThe prognosis of primary thyroid lymphoma is closely related to the pathological type，clinical stage and treatment options.Surgery operation plays an important role in the diagnosis，radiotherapy and chemotherapy were the main therapeutic method;and the combined-modality treatment is the best approach.

Thyroid;Lymphoma;Comprehensive Therapy

R736.1

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.011

广东省自然科学基金(编号:(2015A030310126)

徐理华:广州医科大学附属第一医院 广东广州 510230

刘瑞明:中山大学附属第一医院 广东广州 510080

黄群爱刘瑞磊:中山大学附属第三医院 广东广州 510630

刘瑞磊