左下肢疼痛、腹痛、咳嗽、憋气

王 亮，陈 苗，庄俊玲

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2血液内科，北京100730

左下肢疼痛、腹痛、咳嗽、憋气

王 亮1，陈 苗2，庄俊玲2

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2血液内科，北京100730

浆细胞白血病;左下肢疼痛;急性胰腺炎;急性肾功能衰竭;高钙血症

病历摘要

患者女性，41岁，因“左下肢疼痛2月余，腹痛1月”于2014年2月13日收住北京协和医院。

2013年12月患者无明显诱因出现左侧髋关节及膝关节疼痛，活动不受限。外院CT检查示双肺散在斑片影。2014年1月18日无明显诱因出现上腹痛，疼痛视觉模拟评分 (visual analogue scale，VAS)7～8分，伴恶心、呕吐胃内容物。外院查白细胞21.11×109/L，中性粒细胞14.54×109/L，血红蛋白109 g/L，血小板163×109/L;血肌酐441 μmol/L，血钙3.33 mmol/L，淀粉酶233 U/L，脂肪酶390 U/L。腹部B超示胆囊壁毛糙，胆囊结石。考虑“急性胰腺炎”，予禁食补液、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗，效果不佳。外院骨盆正位检查，可见左侧股骨头密度较右侧明显减低。2014年2月2日就诊于本院急诊科，查白细胞26.07×109/L，中性粒细胞17.46×109/L，血红蛋白97 g/L;血肌酐567 μmol/L，血钙3.43 mmol/L，淀粉酶394 U/L，脂肪酶3220 U/L。颈胸CT示左锁骨上窝软组织密度椭圆影，双下颌、颈部多发小淋巴结;右肺多发斑片影，左肺少许小片影，纵隔内多发较大淋巴结。禁食水，水化补液、利尿、鲑鱼降钙素 (密钙息)、奥曲肽(善宁)及美罗培南抗感染等对症支持治疗，上腹痛症状逐渐减轻。监测血钙波动在2.77～3.12 mmol/L之间;胰腺功能检查示淀粉酶628→377 U/L，脂肪酶5148→3003 U/L;血肌酐501→322 μmol/L。进一步完善血清蛋白电泳，M蛋白10.1%，M蛋白5.3 g/L;血清免疫固定电泳示IgG免型 (+);血轻链κ 1.47 g/L， λ 10.2 g/L。全身骨显象示右侧第3前肋、左侧第6侧肋、左侧股骨上段、左膝关节、双踝关节异常放射性浓聚区，左侧股骨上段异常放射性减低区。考虑多发性骨髓瘤可能，为进一步诊治收入本院血液内科。自发病以来，精神可，食欲差，睡眠欠佳，二便正常，体重减轻15 kg。

既往史、个人史、家族史

无特殊。

入院查体

生命体征平稳，左颈后可扪及一2.0 cm×1.0 cm淋巴结，质软、无压痛、活动度可，余浅表淋巴结未及肿大。胸骨轻压痛，双肺未闻及明显干湿啰音，上腹轻压痛，无明显反跳痛，肠鸣音3次/min，肝脾肋下未及，双下肢不肿。

诊疗经过

入院后查白细胞 (14.89～35.6)×109/L，中性粒细胞 (7.86～13.87)×109/L，血红蛋白 59～72 g/L，血小板 (59～88)×109/L;血肌酐376 μmol/L，肾小球滤过率估算值 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)21.82 ml/min，β微球蛋白49.8 mg/L。免疫球蛋白检测IgG 2.02 g/L，IgA 0.22 g/L，IgM 0.09 g/L; IgD免疫固定电泳 (－)。心脏彩超示心室射血分数67%，估测肺动脉压52 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血涂片示骨髓瘤细胞占30%;骨髓涂片示增生活跃，G/E=19.4∶1，骨髓瘤细胞占37%(图1)。骨髓细胞荧光原位杂交检测示1q21扩增、RB1缺失、D13s319缺失、P53基因缺失。考虑浆细胞白血病 (plasma cell leukemia，PCL)诊断明确。

入院后患者间断咳嗽，伴低热，体温波动于37.5～38.0℃，伴憋气、白色黏痰，偶有血丝。2014年2月17日CT示双肺斑状及大片状高密度影 (图2)。痰细菌涂片示较多G+球菌、G－杆菌。痰真菌涂片、抗酸染色、六胺银染色、PCP-DNA均阴性。血清降钙素原及G试验阴性。予头孢哌酮舒巴坦钠1.5 g每8小时1次静脉输注。呼吸内科会诊:考虑肺部病变PCL肺受累可能性大。

2014年2月19日行支气管镜检查，见支气管黏膜正常，各级支气管通畅，肺泡灌洗液细菌涂片及培养、真菌涂片、墨汁染色、六胺银染色、抗酸染色、奴卡菌涂片均无异常发现;细胞学病理可见少数非典型细胞。2月21日痰真菌培养见近平滑念珠菌，加用伊曲康唑0.2 g每天2次口服。2014年2月19日开始第1程BCD方案化疗:硼替佐米 (万珂)2.3 mg静脉注射，第1、8、15、22天;环磷酰胺0.5 g静脉注射，第1、8、15天;地塞米松10 mg静脉注射，第1、8、15、22天。同时予补液、利尿及慢性肾功能不全非透析治疗，监测血肌酐376→158 μmol/L。予禁食水、通便及奥曲肽 (善宁)治疗，患者腹痛症状缓解，胰酶逐渐降至正常。2月22日复查血常规，白细胞35.63×109/L，中性粒细胞13.87×109/L，血红蛋白68 g/L，血小板82×109/L。血涂片示骨髓瘤细胞占28%。考虑疗效欠佳，遂加用硫酸长春地辛 (西艾克)4 mg，依托泊苷0.2 g，卡莫司汀62.5 mg，地塞米松40 mg。曾出现溶瘤综合征，对症治疗后好转。2月26日再次出现发热，最高38.4℃，遂抗生素改为亚胺培南1 g每8小时1次，患者发热同前。3月4日出现Ⅳ度骨髓抑制，暂停化疗，予输血、升白细胞治疗。3月3日复查CT，见肺部病变范围较前扩大 (图3)。呼吸内科会诊:调整抗生素为哌拉西林他唑巴坦2.25 g每6小时1次+万古霉素0.5 g每天1次+伏立康唑0.2 g每12小时1次口服 (首剂加倍)，体温高峰较前无明显变化，3月8日停用万古霉素。

图1 患者骨髓涂片示增生活跃，骨髓瘤细胞占37%

图2 化疗前 (2014-02-17)胸部CT示双肺多发结节、斑状及大片状高密度影，主要分布在双肺内侧

图3 第1程化疗后 (2014-03-03)胸部CT示左肺病变加重，右肺新出现突变影，双侧胸腔积液

3月10日复查血常规，白细胞7.09×109/L，中性粒细胞5.93×109/L，血红蛋白64 g/L，血小板70× 109/L;血涂片未见瘤细胞，考虑原发病治疗有效。2014年3月10日开始第2程BCD化疗:硼替佐米(万珂)2.3 mg，第 1、8、15、22天;环磷酰胺0.5 g，第1、8、15天;地塞米松20 mg，第1、8、15、22天。3月13日复查胸部CT与3月3日CT相比:双肺斑状及大片状高密度影，左肺部分病变增大且实变，右肺部分病变较前略实变;双侧胸腔积液，右侧较前略增多，左侧较前略减少，新见部分包裹性积液。3月17日停用哌拉西林他唑巴坦，建议完善经皮肺穿刺检查，患者及家属拒绝，并要求出院。出院后患者偶有呕吐、腹泻，对症处理后好转;伴四肢末端麻木，无发热、咳嗽、咳痰、憋气。患者于2014年4月14日在外院行第3程BCD化疗，方案同前。2014年6月10日再次入住本院血液内科。入院后完善检查，血常规、肝肾功能、Ig定量、血蛋白电泳、免疫固定电泳、血轻链均 (－);血游离轻链κ 0.0189 g/L，λ 0.0311 g/L，κ/λ 0.61;β微球蛋白4.03 mg/L;血涂片大致正常。骨髓涂片细胞学大致正常，未见浆细胞。评估病情完全缓解 (complete remission，CR)。胸部CT与2014年3月13日CT比较，双肺散在磨玻璃及斑片影，左下肺为著，病变较前明显吸收好转、范围较前明显缩小;原片所示双侧胸腔积液基本吸收消失;纵隔多发小淋巴结，较前明显缩小 (图4)。6月13日予第4程BCD方案1天化疗，过程顺利。

大查房时情况 (2014年6月25日)

患者一般情况好，无咳嗽、憋气、发热、腹痛、下肢疼痛等不适。

图4 第3程化疗后 (2014-06-10)患者胸部CT示双侧肺部病变明显好转，双侧胸腔积液基本吸收

讨论

放射科王志伟医师

患者2014年2月17日CT平扫，以双肺多发结节、斑片为主要表现，部分融合成片;病变主要分布在双肺内侧，双侧胸膜下未受累;纵隔见多发肿大淋巴结。3月3日CT平扫见双侧胸膜下受累，左肺病变较前加重，右肺新出现实变影，并见双侧胸腔积液。3月17日CT见双肺病变较前加重，6月10日复查见双侧肺部病变明显吸收。

血液内科陈苗医师

该患者临床表现复杂，包括急性胰腺炎、高钙血症、多发性骨质破坏、肺部病变;血常规示白细胞升高、贫血、血小板减少;免疫固定电泳示IgG λ型M蛋白;外周血涂片示骨髓瘤细胞＞20%，骨髓涂片示骨髓瘤细胞占37%，PCL诊断明确。

PCL是一种非常罕见的血液系统疾病，临床定义为外周血浆细胞绝对值＞2.0×109/L或外周血浆细胞百分比＞20%。PCL分为原发性及继发性，继发性PCL见于多发性骨髓瘤终末期，而原发性PCL起病即为PCL。本患者急性起病，既往无骨髓瘤病史，起病即为白血病临床表现，故诊断为原发性PCL。原发性PCL罕见，临床可表现为贫血、骨痛、发热、血小板减少、肝脾淋巴结肿大，可具有急性白血病及多发性骨髓瘤的共同特点。PCL预后差，对常规化疗反应差，中位生存期不到1年。本患者入院时有恶心、腹痛等消化道症状，伴有胰酶升高，影像学仅提示胆囊结石，未见胰腺渗出表现。患者按照胰腺炎保守治疗1月，效果不佳，消化道症状及胰酶均未见明显好转。2014年2月19日患者行第1程BCD方案化疗后，胰酶显著下降。急性胰腺炎原因:(1)胆源性，本患者有胆囊结石，但病程中胆管酶、胆红素均不高，影像学未见胆管扩张，不支持。(2)高钙血症，亦可诱发急性胰腺炎。(3)浆细胞浸润胰腺或者淀粉样变导致胰腺炎发生，这需要病理证实。(4)本患者淀粉酶升高还需警惕巨淀粉酶血症，因为高球蛋白可与淀粉酶结合，导致淀粉酶无法从肾脏正常排出，而致血淀粉酶升高，但此类患者脂肪酶一般正常。结合本患者脂肪酶明显升高，且无高球蛋白血症，不考虑巨淀粉酶血症。

肺部病变:2014年2月17日CT示患者双肺多发结节，大片融合。PCL患者免疫功能差，后续化疗需要应用大剂量激素，所以需首先除外肺部感染。患者呼吸道症状轻，仅有少量白痰、低热，无低氧血症;多次痰病原学检查提示存在多种细菌、真菌;支气管镜检查未见异常，肺泡灌洗液病原学均阴性，在没有找到感染证据的情况下，需考虑浆细胞白血病肺部浸润的可能。据文献报道，白血病患者尸检肺部浸润率占20%～60%，肺影像学可表现为小叶间隔增厚、支气管血管树增粗、结节、磨玻璃样改变等，最终诊断需依靠病理证实。2014年2月22日本患者开始高热，出现IV度骨髓抑制。3月3日复查CT，见病变范围较前增大。考虑合并新的肺部感染，先后予以多种抗细菌、真菌治疗，未见明显好转。患者血象回复后，复查血涂片未见骨髓瘤细胞，考虑化疗效果佳。2014年3月10日行第2程BCD化疗。3月13日复查CT，左肺病变加重。建议完善肺穿刺活检以明确诊断，但患者及家属拒绝。3程化疗后，患者返回本院，评估原发病完全缓解，复查CT示肺部病变较前明显好转。提示原发病浸润可能是肺内病变的主要原因之一。

消化内科王强医师

此患者急性胰腺炎诊断明确，病因考虑:(1)胆石症:患者影像学提示胆囊结石，胆源性因素导致胰腺炎可能性不能除外。(2)高钙血症:患者血钙水平最高达3.7 mmol/L，但临床上高钙血症导致急性胰腺炎少见，发病率1.5%左右。高钙血症导致急性胰腺炎的发病机制如下，血钙刺激胰液分泌，激活胰酶，血钙可沉积在胰腺及胰管，导致胰腺钙化及胰腺结石形成，胰管引流不畅，从而发生急性胰腺炎。患者化疗后，原发病好转，血钙水平下降，胰腺炎好转，符合临床转归。(3)浆细胞侵犯胰腺:一般表现为慢性胰腺炎或IgG4相关胰腺炎，胰腺多弥漫性肿大，胰管扩张，此患者病程、临床表现及影像学均不支持。

肾内科王颖医师

患者PCL诊断明确。本患者肾脏受损主要表现为急性肾功能衰竭，其原因考虑为肾前性因素及肾性因素综合作用的结果。肾前性因素，患者病程中存在恶心、呕吐，胰腺炎导致进食不足，均可能导致肾脏灌注不足。同时高钙血症是肾性尿崩的常见原因，可致血容量下降，加重肾脏灌注不足;高钙血症还有收缩血管的作用，亦可导致肾小球滤过率下降。患者于急诊就诊时血压偏低，支持急性肾功能衰竭肾前性因素;且经补液及降钙治疗，肌酐快速下降，也支持患者具有肾前因素。但肌酐降至300 μmol/L左右后未再下降，考虑患者除了肾前性因素外，还存在肾性因素，如管型肾病，M蛋白对肾小管具有毒性损害作用。患者化疗后尿蛋白转阴，肾功能逐渐恢复至正常。

呼吸内科孙雪峰医师

患者中年女性，以急性胰腺炎、高钙血症起病，最终诊断为PCL。患者具有免疫缺陷，一方面患者为浆细胞白血病，中性粒细胞功能缺陷;另一方面，患者IgG水平低，具有体液免疫缺陷。患者呼吸系统症状主要为咳嗽、咳白黏痰，偶带血丝，低烧，均为非特异症状。2014年2月17日CT未见双侧胸膜受累，病变从肺门沿支气管血管树分布，可见大小不等、边界毛糙的结节，伴有融合。血液系统恶性肿瘤患者并发如此肺部病变，首先应考虑肺部感染的可能。病原方面，曲霉菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞、肺炎克雷伯、大肠埃希菌、葡萄球菌等感染均有可能。患者加用头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南，但症状无好转，复查CT示肺部病变播散，范围扩大。治疗效果不佳，需考虑头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南不能覆盖的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、曲霉菌感染，遂加用伏立康唑。此外，肺部弥漫性病变还需警惕巨细胞病毒、结核、卡氏肺孢子虫肺炎、单纯疱疹病毒、隐球菌等病原菌感染，该患者卡氏肺孢子虫肺炎、巨细胞病毒、G试验等均 (－)。完善支气管镜、肺泡灌洗等检查，病原学仍无进一步提示。加用万古霉素、伏立康唑，患者症状无改善。在未找到感染证据的情况下，应考虑原发病肺受累，相关文献报道白血病肺受累多沿气管血管树分布，与本患者影像学改变相符合。淀粉样变肺受累，也可表现为肺内结节、肺间质病变，但一般可累及胸膜，与本患者不符合。综上，考虑本患者为PCL肺部受累。在明确诊断方面还可做以下进一步检查:(1)肺泡灌洗液送流式细胞分析，判断原发病。(2)肺泡灌洗液送检病理标本做沉渣包埋后进行铁染色，判断是否有肺泡出血。(3)在条件允许的前提下做经支气管肺组织活检或经皮肺穿刺，此为诊断原发病的金标准。

消化内科朱丽明医师

一般急性胰腺炎病程很少持续如此长时间。鉴于本患者病程及治疗反应，考虑为原发病导致高钙血症，进而引起胰酶升高;其肾脏、肺部病变也均考虑原发病受累导致。PCL高钙血症的发生机制是什么?

血液内科陈苗医师

本患者化疗后2～3 d胰酶降至正常，消化道症状明显好转。高钙血症是PCL很常见的临床表现，发病机制是浆细胞分泌某些细胞因子，刺激破骨细胞活性，使骨破坏而导致血钙升高;化疗后，肿瘤细胞被杀死，破骨细胞活性被抑制，故血钙恢复正常。PCL患者化疗后常出现低钙血症，需要补钙治疗。

普通内科曾学军医师

本次大查房的经验是:在未行骨髓穿刺前，结合肾脏、消化系统病变及血象改变考虑到患者有血液系统疾病的可能。

血液内科赵永强医师

根据患者外周血涂片和骨髓涂片结果诊断PCL明确，以高钙血症、急性肾功能衰竭和急性胰腺炎起病非常罕见，多发骨质破坏、病理性骨折也不是原发性PCL的常见表现。门急诊医师抓住核心问题快速明确诊断，血液内科医师在患者一般情况差，存在急性肾功能衰竭、急性胰腺炎、病理性骨折、肺部多发斑片实变病变的复杂情况下，积极排除感染后，及时开始针对原发病的化疗，改善了患者病情。但PCL即使早期化疗敏感，一般缓解持续时间不长，预后差。

转归

该患者完成5程化疗后未坚持后续巩固化疗。休疗3个月后病情复发，于2014年11月死亡。

最终诊断:浆细胞白血病，肺部浸润，5程化疗后 (BCD方案)。

点评

该患者为中年女性，起病危重、进展迅速，以急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、高钙血症起病，伴骨痛。急诊科医师对高钙血症、骨痛伴急性肾功能衰竭可能指向浆细胞病警惕性很高，通过细胞形态学及骨髓涂片、免疫固定电泳检查快速明确诊断PCL，一方面提示血涂片类血液学基础检查的重要性，另一方面强调在错综复杂的临床症状中抓住了急性肾功能衰竭和高钙血症提示克隆性浆细胞病的指向性。患者肺部病变性质不明，尽管未能行肺穿刺活检明确病理诊断，但化疗后肺部病变明显好转，支持PCL肺部受累的诊断，患者肺部影像学表现可提高对PCL这一罕见疾病临床表现的认识。PCL并发胰腺炎罕见，需注意与其他类型胰腺炎鉴别。PCL临床结局差，该患者给予规律化疗后病情一度得到控制，但半年内迅速进展直至死亡，生存期仅9个月。提示PCL一经诊断，就应向患者及家属充分交代病情及预后。

陈 苗 电话:010-69154386，E-mail:chenm@pumch．cn

R733.7

A

1674-9081(2016)02-0147-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.014

2015-10-23)