卵巢衰老过程中的月经改变

何 仲，林守清，陈 蓉，陈 瑛，高洪莲，乌正赉

1中国医学科学院 北京协和医学院继续教育学院，北京100730

2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

3首都医科大学附属北京友谊医院妇产科，北京100050

4滨州医学院附属医院临床医学实验中心，山东滨州256603

5中国医学科学院 北京协和医学院基础医学研究所流行病及统计学系，北京100005

卵巢衰老过程中的月经改变

何 仲1，林守清2，陈 蓉2，陈 瑛3，高洪莲4，乌正赉5

1中国医学科学院 北京协和医学院继续教育学院，北京100730

2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

3首都医科大学附属北京友谊医院妇产科，北京100050

4滨州医学院附属医院临床医学实验中心，山东滨州256603

5中国医学科学院 北京协和医学院基础医学研究所流行病及统计学系，北京100005

目的 研究卵巢衰老过程中的月经各要素改变。方法 对北京市某社区323名30～54岁健康女性前瞻性观察1年，记录月经日记并测量血促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone，FSH)水平。按年龄、FSH水平及生殖衰老分期分别分组，分析月经周期长度、经期长度和经量的改变。结果 年龄影响:平均月经周期长度在40岁后逐渐延长，从48岁以后变化明显，在≥52岁组达最长，为 (67.04±36.77)d;平均经期长度随年龄增长变化不明显，但平均经期长度的变异在44岁后逐渐变大，50～51岁组最大;经量在38～47岁间大致相似，在48～49岁组最高，达 (45.06±93.54)分，≥52岁组最低，为 (15.87±13.81)分。FSH水平影响:月经周期长度随FSH水平的升高而延长;平均经期长度在FSH各水平组间差异无统计学意义，但经期长度的变异在20＜FSH≤40 U/L组最大;平均经量在10＜FSH≤15 U/L组最高，为 (30.69±31.84)分，在FSH＞40 U/L组最低，为 (17.38±24.38)分。生殖衰老分期的影响:经期长度和经量在生殖衰老各期的组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。结论 在卵巢衰老过程中，月经周期长度变化明显，适于用作生殖衰老分期的标准，但经期长度和经量的改变也有其特征性，从临床角度有提示价值，应予重视。

卵巢衰老;月经周期长度;月经经期;月经量

Med J PUMCH，2016，7(2):81－87

对数十年来多个大型中年女性队列研究积累的大数据分析结果表明，在卵巢衰老 (ovarian aging)过程中，妇女的月经改变遵循特定的轨迹［1-2］。月经周期长度(length of menstrual cycle，LMC)变化的特征性强，信息获取简易，与卵巢生理衰老的阶段性相关紧密，作为生殖衰老分期 (stages of reproductive aging)的一个候选标准，在稳定性和普遍性方面优于月经的其他构成要素。因而LMC的变化在生殖衰老分期系统中已被公认为最重要的标准［3-4］，它不仅广泛用于中年妇女生殖衰老的研究，而且还成为一个临床工具，帮助医生和妇女评估卵巢衰老的程度，作出临床和健康决策。

然而，在卵巢衰老过程中，月经的另外两个重要要素——经期长度和经量也常常改变［5-6］，其异常表现常可被诊断为异常子宫出血 (abnormal uterine bleeding，AUB)［7-9］。与周期长度的改变相比，经期长度和经量异常更易被40岁以上的中年妇女作为主诉而就医，从临床角度考虑，也许更受人关注。本研究通过前瞻性观察北京市某社区中年妇女月经日记所表达的周期长度、经期长度和经量变化，对照年龄、促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone，FSH)水平和生殖衰老分期，分析卵巢衰老过程中的月经改变。

对象和方法

研究对象

研究纳入北京市某社区年龄30～54岁的妇女。入选标准: (1)既往 (20～30岁)月经正常和规律; (2)进入研究前的12个月内有月经来潮;(3)有子宫及至少一侧卵巢;(4)身体大致健康;(5)志愿参加;(6)在研究涉及的社区内至少再居住1年以上。排除标准:(1)并发严重的全身性疾病，如血液系统疾病、恶性肿瘤、肾功能不全，有未控制的常见内科疾病，如高血压、糖尿病; (2)过去6个月中有妊娠、流产或哺乳; (3)过去6个月内应用过性激素; (4)已明确有引起子宫异常出血的盆腔器质性病变。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，参加者签署书面知情同意。

研究方法

采用前瞻性队列研究。入选对象于2007年3月至2008年5月完成:(1)入组时基线问卷和检查; (2)入组后12个月±15 d时随诊问卷和检查。基线信息包括:(1)一般人口学资料，月经、婚育及疾病等系统疾病史;(2)月经周期第3～6天的血清FSH水平，LMC≥60 d者在任意日进行检查。随诊信息包括基线问卷内容在一年内的变化和血清FSH水平，取血时间与基线相同。

月经信息的收集:采用Higham等［10］于1990年制作的月经日记卡，由参加者连续记录月经来潮日、经期每日的经量及月经停止日。参照 Treloar等［11］和Dudley等［12］的研究定义月经周期，两次月经第一日的间隔天数为LMC。经期长度为经期第一日至停止日之间的天数。经量采用记分法，日记卡以图示经量，分为少量、中量和大量，分别记为1、5和20分 (图1)，经期每日得分累计求和即为一次月经的经量得分。另外还记录经前淋漓天数 (指相当于既往正常月经之前点滴出血的天数)。

血清FSH的测定:采用德国 Roche公司生产的Elecsys 2010型全自动电化学发光仪及配套试剂盒测定FSH水平。批内变异在基线和随诊检查中分别为1.4%和0.74%，批间变异在基线和随诊检查中分别为4.6%和3.6%。

资料收集的质量控制:按前瞻性队列研究的要求，对研究全程的每个步骤都有相应具体方法进行研究的质量控制，包括调查人员的选择培训，对参与者的告知;对问卷内容的说明、填写;月经日记卡的正确记录、回收和核实等。

统计学处理

依据月经日记卡，对每个研究对象的月经要素: LMC、经期天数和经量分数分别计算随访1年内的均数和标准差 (standard deviation，SD)，经前淋漓天数也用同法求得。依据年龄、FSH水平和生殖衰老分期，分析妇女在卵巢衰老过程中的月经改变。将研究对象按每2岁一组 (38岁以下者为一组)分成9个年龄组，计算各年龄组的相应月经要素的平均值［11］，进而分析月经随年龄增大而改变的趋势。同时按研究对象随诊时的 FSH水平，分为≤10、10＜FSH≤15、15＜FSH≤20、20＜FSH≤40和＞40 U/L 5组，计算按FSH分组的月经各要素的平均值和平均SD。采用生殖衰老分期系统 (Stages of Reproductive Aging Workshop，STRAW)［3］对研究对象的卵巢衰老阶段进行分期，本研究对象分为生育期 (reproductive)和绝经过渡期 (menopausal transition，MT)，后者又分为绝经过渡期早期 (MT早期)和绝经过渡期晚期 (MT晚期)，共3组。

以Epidata3.02建立数据库。由两人分别录入，专人整理、检核。用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析。计数资料用频数、百分比描述，计量资料用均数±标准差描述，如数据为非正态分布，同时用中位数描述。计量资料的比较，如为正态分布，应用配对t检验;如为非正态分布，采用Wilcoxon符号秩检验。两组以上计量资料之间的比较采用常规线性模型的多因素方差分析 (调整年龄和体重指数后)，并进一步进行两两比较。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

结果

研究对象一般情况

符合入选和排除标准，完成基线问卷和检查者共377人，完成随访并具有完整月经记录者323人，随访率为85.7%。54名研究对象在随访过程中退出，原因有:失去联系或搬家 (29名);工作忙或已有免费体检等 (13名);妊娠 (3名);因月经明显异常或妇科疾病而应用性激素治疗 (3名);切除子宫或卵巢(3名);月经记录不完整 (3名)。退出者年龄明显低于完成者，但初潮年龄、体重、身高、体重指数等一般人口学信息及基线FSH水平与完成者差异无统计学意义。

完成随访的研究对象基线时平均年龄为 (44.20± 4.72)岁 (30.03～53.91岁)，既往LMC为 (29.01± 1.48)d。94.1%自我健康评估为良好或一般。妇科情况:120人 (37.2%)有子宫肌瘤，80人 (24.8%)使用宫内避孕器避孕。

随访期内共记录3596个月经周期，平均LMC为(33.09±23.74)d(中位数为28 d)。平均每人记录(11.2±3.9)个周期。基线时LMC与既往正常时相比:相同者73名 (22.6%);相差＜7 d者175名 (54.2%);相差≥7 d者52名 (16.1%);≥60 d者23名 (7.1%);＞180 d的发生率为0。随诊期内最后一个月经周期LMC与既往正常时相比:相同者56名 (17.3%);＞180 d者13名 (4.0%);其余在两者之间。

图1 北京市某社区妇女调研月经日记卡在相关日期栏中打“√”表示月经，同时记录本月重要生活事件 (可能影响身体和情绪的重要事件)

研究对象共记录3919个经期，平均经期长度为(4.70±2.09)d(中位数为4 d)，经量为 (28.2± 61.7)分 (中位数为14分);月经量 ＞40分的有642个周期 (16.4%)。随诊时 FSH水平高于基线［(19.78±21.14)U/L比 (14.96±15.31)U/L，P＜0.01］。

月经随年龄增长的改变

各年龄组的平均LMC和LMC平均SD在随访期内的变化见图 2。40～41岁组平均 LMC最短，为(29.67±3.96)d，中位数为28.21 d;38～39岁组平均SD最短，为 (4.82±3.82)d。从40岁起，随年龄增长，平均LMC和平均SD都逐渐延长，两者都在≥52岁组达最长 ［LMC:(67.04±36.77)d，中位数63.30 d;SD:(49.42±42.53)d，中位数63.30 d］，但从48岁之后，后者的增长趋势较前者更明显。

平均经期长度和经期长度平均SD随年龄增大的改变见图3。平均经期长度未表现出随年龄变化的趋势，但平均SD从44岁起逐渐变长，于50～51岁组最长，为 (2.10±2.66)d，中位数1.36 d;而在38～39岁组只有 (0.75±0.49)d，中位数0.73 d。平均经前淋漓天数和淋漓天数平均SD随年龄增大而延长，二者均在50～51岁组最长 ［(2.25±2.13)d和 (1.99± 2.50)d］，而在38～39岁组最短 ［(0.99±0.49)d和(0.53±0.62)d］。

平均经量和经量平均SD随年龄增大的改变见图4。二者分数在38～47岁之间较低，并大致相似;但后者分数在48～49岁组最高，达 (45.06±93.54)分，在≥52岁组最低，为 (15.87±13.81)分。

月经随FSH水平升高的改变

不同FSH水平组的平均年龄以及月经各要素的均值和平均SD见表1～4。平均LMC和LMC平均SD二者时间都随 FSH水平的升高而延长，在 FSH＞40 U/L组最长，方差分析显示多水平组间差异有统计学意义 (P＜0.001)(表1);平均经期长度各水平组间差异无统计学意义，经期长度平均SD在20＜FSH≤40 U/L组最长，并显著长于FSH≤10 U/L组，而且方差分析显示多水平组间差异有统计学意义 (P＜0.001)(表2);方差分析显示经前淋漓平均天数和平均SD二者多水平组间差异均有统计学意义 (P＜0.001)，前者在FSH＞40 U/L组最长，并显著长于FSH≤10 U/L组，后者在20＜FSH≤40 U/L组最长，10＜FSH≤15 U/L组显著长于FSH≤10 U/L组(表3);平均经量和经量平均SD分数二者都在10＜FSH≤15 U/L组最高，在FSH＞40 U/L组最低，但只有后者经方差分析显示各水平组间差异有统计学意义(P＜0.001)(表4)。

图2 北京市某社区妇女按年龄分组的平均LMC和LMC平均标准差LMC:月经周期长度

图3 北京市某社区妇女按年龄分组的平均经期长度和经期长度平均标准差

图4 北京市某社区妇女按年龄分组的平均经量和经量平均标准差

月经随生殖衰老进展的改变

生殖衰老分期的标准是LMC，因此按生殖衰老分期，月经要素只分析经期长度和经量的改变。本研究对象仅处于生育期、MT早期和MT晚期。平均经期长度和经期长度平均SD二者都在MT晚期最长;平均经量和经量平均SD分数二者却都在生育期最高。这四个参数的数值在各期间差别很小，方差分析均未显示各期间差异有统计学意义 (表5)。

表1 北京市某社区妇女按FSH水平分组的LMC比较

表2 北京市某社区妇女按FSH水平分组的经期长度比较

表3 北京市某社区妇女按FSH水平分组的月经前淋漓发生情况比较

表4 北京市某社区妇女按FSH水平分组的经量比较

表5 北京市某社区妇女根据STRAW分期分组的经期长度及其标准差、经量及其标准差比较

讨论

卵巢自然衰老是一个较长的过程，该过程的长短有明显的个体差异;自然绝经年龄作为卵巢衰老的最终标志，在不同妇女间差异很大，可长达10余年、甚至20年。年龄段相近的妇女，其卵巢功能可能处于生殖衰老的不同阶段，而年龄段不同的妇女，其卵巢功能可能处于生殖衰老的相同阶段，因此时序年龄对卵巢衰老的进展并不是一个很好的指标［3］。多个研究报道37～40岁之间的妇女卵巢衰老 (始基卵泡数量减少)的速度明显加快［13-14］，本研究选取年龄为30～54岁之间的研究对象，其年龄段包括了卵巢衰老的主要阶段。血清FSH水平是目前比较公认的可以作为卵巢储备功能的评价指标之一。FSH水平升高和变化与卵巢功能衰退相关，是敏感、客观、易于获取的、最重要的内分泌指标。生育晚期卵巢功能衰退速度开始加快，此时月经周期的特征有了轻微改变，但仍然规律，而FSH水平在早卵泡期已明确升高［15］。随生殖衰老的进展，FSH水平升高的天数逐渐增加，从早卵泡期和中卵泡期的前期延伸到任意日［16］。临床常规开展FSH检测已多年，并有国际标准和大人群资料。因此，在2011年更新的生殖衰老分期系统 (STRAW +10分期系统)［4］中，FSH被列为排序第一的支持性标准，来支持LMC这个最重要的标准。本研究以年龄、FSH水平和STRAW+10分期系统分别作为自变量，观察卵巢衰老过程中的月经改变。研究对象选自北京市某社区30～54岁间仍有月经、无已知影响卵巢衰老疾病的妇女，按统一月经日记卡记录1年内月经三要素 (LMC、经期长度和经量)。多项研究表明，对于月经的研究，回顾性研究偏倚较大，须以月经日记前瞻性进行。本研究采用Higham等［10］于1990年制作的月经日记卡，由每位研究对象即时记录月经的情况，保证了原始资料可信。

本研究结果与Treloar等［11］报道相似，不论是按照年龄还是FSH水平分组，月经诸要素中，LMC都是最敏感的指标。本研究表明，平均LMC在40岁后逐渐延长，从48岁以后变化明显，在≥52岁组达最长;随FSH水平的升高而延长，在FSH＞40 U/L组最长。LMC的平均SD反映了周期长度的规律性，平均LMC的SD变大，则月经周期越不规律。LMC平均SD在38～39岁组最短，为 (4.82±3.82)d，即周期规律性最好，从40岁之后随年龄增长，平均SD逐渐延长，在48岁之后SD增加趋势更明显，在≥52岁组达最长 ［(49.42±42.53)d，中位数63.30 d］，一部分妇女LMC很长，可长达200余天;一部分妇女可能很短，可短至20余天 (数据未在文中显示);随FSH水平的升高而延长，在FSH＞40 U/L组最长，且组间差异非常显著。说明从人群来看，在年龄增长过程，LMC不仅在逐渐变长，也越来越不规律。因此在国际通行的生殖衰老分期中，把LMC作为主要标准［4］。

经期长度和经量是除LMC以外的月经重要要素，既往研究表明这两个指标都不宜作为生殖衰老分期的标准，但其并非不重要。事实上，在临床中经期延长或经量的增多或变少常常是中年女性就诊的原因，但目前关于中年女性月经状态的资料仍有限。2014年发表的一项重要研究显示:对源于SWAN研究的1320名中年妇女进行长达10年的日记卡分析，表明在卵巢衰老过程中，约3/4女性发生过至少3次经期延长，约2/3女性发生过超过6 d的淋漓出血，约1/3女性发生过月经过多［5］。SWAN研究是一个多种族的研究，该研究提示不同种族的女性发生这些月经改变的比例有差异。本研究针对北京某社区女性，均为华裔，结果提示，按照年龄和FSH分组后看出经期长度和经量的一些变化特征:平均经期长度随年龄增长变化不明显，但经期长度的平均变异在44岁后逐渐变大，50～51岁组最大;平均经期长度在FSH各水平组间差异无统计学意义，但经期长度的平均变异在20＜FSH≤40 U/L组最大;平均经量在38～47岁间大致相似，在48～49岁达最高，≥52岁组最低;在10＜FSH≤15 U/L组最高，在FSH＞40 U/L组最低。若按照STAW+10分组，经期长度和经量在生殖衰老各期间变化不大(P＞0.05);分析其可能原因，LMC与月经经期长度和月经量的改变常伴随发生，而STRAW+10分组时以LMC为分期主要标准，因此可能掩盖了所内含的经期长度和月经量的改变;另外，本研究中按年龄和FSH分组较细致，STRAW+10分组只有3组，这也是不能发现细致变化的一个可能原因。

值得一提的是，经期经量的变化不仅反映卵巢功能的衰退 (为功能异常的范畴)，如无排卵、黄体功能不足时;还可能与器质性病变有关，因而在临床上还是查明导致子宫异常出血其他病因的一个切入点。

总之，本研究提示在卵巢衰老过程中LMC变化明显，适于用作生殖衰老分期的标准，但经期长度和经量的改变也有其特征性，从临床的角度有提示价值，应予重视。将来可以进一步分析超过正常经期长度和正常经量的情况，并探讨这些异常与病理的关联，可以为围绝经期的异常子宫出血处理提供证据，并为区分可以观察和必须干预的异常子宫出血提供依据。

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Menstrual Cyclicity Change in Ovarian Aging

HE Zhong1，LIN Shou-qing2，CHEN Rong2，CHEN Ying3，GAO Hong-lian4，WU Zheng-lai5

1Continuing Education College，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

2Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

3Department of Obstetrics and Gynecology，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

4Central Laboratory of Clinical Medicine，Binzhou Medical College，Binzhou，Shandong 256603，China

5Department of Epidemiology＆Biostatistics，Institute of Basic Medical Sciences，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100005，China

LIN Shou-qing Tel:010-69158948，E-mail:shouqing_lin2003@163．com

Objective To observe the alterations of each menstrual factor in ovarian aging．Methods The data were obtained from one-year observation of a prospective cohort involving 323 healthy women in the age of 30－54 years in a community in Beijing．Menstrual diary was kept and serum level of follicle-stimulating hormone(FSH)was tested．The participants were divided into groups based on age，FSH level，and stages of repro-ductive aging．Alterations of length of menstrual cycle(LMC)，length of menstrual period，and menstrual volume were analyzed in each group．Results Age:the mean LMC extended after the age of 40 years，obviously after 48，and peaked with(67.04±36.77)days in≥52-year-old group．The mean length of menstrual period did not vary much with age．However，the variation of mean length of menstrual period gradually increased with age after 44 years old，peaked in 50-to 51-year-old group．The menstrual volume scores were approximately stable between 38 and 47 years of age，with a peak of(45.06±93.54)in 48-to 49-year-old group and a minimum of(15.87± 13.81)in≥52-year-old group．FSH level:LMC increased with elevation of FSH levels．There was no significant difference in the mean length of menstrual period among FSH level groups，but the variation of length of menstrual period was maximum in 20＜FSH≤40 U/L group．The maximum mean menstrual volume score was (30.69±31.84)，observed in 10＜FSH≤15 U/L group，while the minimum was(17.38±24.38)in FSH＞40 U/L group．Stages of reproductive aging:the length of menstrual period and menstrual volume scores among each stage showed no statistically significant difference(P＞0.05)．Conclusions The LMC altered significantly in ovarian aging，which could be used as staging criteria of reproductive aging．The length of menstrual period and menstrual volume are also showing some characteristic changes，possibly of some clinical values．

ovarian aging;length of menstrual cycle;menstrual period;menstrual volume

林守清 电话:010-69158948，E-mail:shouqing_lin2003@163．com

R711.51

A

1674-9081(2016)02-0081-07

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.001

2016-02-01)