度洛西汀联合氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的临床应用

周 舟 李梅花 刘少华 王魁元 邹 幸 王海丽 汪小庆

度洛西汀联合氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的临床应用

周 舟 李梅花 刘少华 王魁元 邹 幸 王海丽 汪小庆

目的观察度洛西汀联合氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的疗效和不良反应。方法将40例以阴性症状为主的慢性精神分裂症住院患者随机分为研究组(氯氮平联合度洛西汀治疗)和对照组(单用氯氮平治疗)，疗程8周，阳性和阴性综合征量表(PANSS)评定疗效，治疗中需处理的不良反应采用症状量表(TESS)评定安全性。结果治疗后第8周末，PANSS各项评分的组间差异，除阳性因子分的差值分(P=0．640)无统计学意义外，其余阳性因子分(P=0．001)，阴性因子分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)、一般精神病理分(P=0．014)及其差值(P= 0.038)和总分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)均为研究组优于对照组，评分的差异具有统计学意义(P＜0．05或P＜0．01)。治疗后两组PANSS各项评分较治疗前均有降低，组内差异显著(P＜0．01)。两组的不良反应发生率和治疗后TESS量表评分的差异无统计学意义(P＞0．05)。结论度洛西汀联合氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的疗效比单用氯氮平好，并且不增加不良反应。

度洛西汀;氯氮平;阴性症状;精神分裂症

精神分裂症的阴性症状仅单用抗精神病药物治疗效果并不理想，有文献报道联合应用抗抑郁制剂可取得更好的疗效［1－2］。氯氮平是非典型抗精神病药物，不但能治疗精神分裂症的阳性症状，还可改善阴性症状，亦为联合用药方案的常见及推荐用药［3］。度洛西汀是一种新型抗抑郁剂(选择性5－HT与NE双重再摄取抑制剂)，有研究指出不仅治疗抑郁症状效果好，且能改善精神分裂症的阴性症状［4］。笔者对单用氯氮平或联用度洛西汀治疗精神分裂症阴性症状的疗效进行了临床对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 研究对象

所有病例均来自赣州市第三人民医院2014年7月－2016年6月住院患者。入组标准:①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》(International Sta－tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD－10)［5］的精神分裂症诊断标准;②入组前阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分，阴性因子分＞20分;③排除既往有类似药物过敏者、妊娠或哺乳期妇女、酒精药物依赖或滥用者、有严重躯体疾病、脑器质性疾病、癫痫、帕金森氏综合征。

采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，其中，研究组20例，对照组20例。共40例患者纳入本研究:男27例，女13例;未婚23例，已婚14例，离异3例;受教育程度:小学及以下26例，初中11例，高中及以上3例;年龄22～46岁，平均(32．79±6．86)岁;病程18～161月，平均(84．02± 38．68)月;本研究方案经赣州市第三人民医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 药品来源:氯氮平由江苏恩华药业股份有限公司生产(国药准字:H32022963，规格: 25 mg，片剂);盐酸度洛西汀肠溶片(奥思平)由上海中西制药有限公司生产(国药准字:H20061261，规格:20 mg，片剂);均为口服给药。研究组和对照组均使用氯氮平，根据患者个体情况，常规加量，研究组使用的有效剂量为(268.49±74.96)mg/d，对照组为(253.84±101.39)mg/d，两组药物用量差异无统计学意义(Z=－0.433，P=0.678)。研究组加用度洛西汀治疗8周。根据个体的症状变化和躯体耐受性，2周内达到有效治疗剂量，剂量范围40～60 mg/d。两组患者治疗期间均不合并使用其他抗精神病药物，观察8周。

1．2．2 疗效评价 在治疗前及治疗后第8周末分别用PANSS量表和PANSS量表分的差值评定疗效并比较。量表评定由两名高年资医师加上主管医师共同进行，试验开始前进行评分一致性培训。

1．2．3 安全性评价 治疗中需处理的不良反应用症状量表(TESS)评价药物安全性。

1．2．4 统计学方法 所有统计学分析采用SPSS19．0进行。由于是小样本数据，本研究是通过非参数检验进行。连续数据表示为平均值±标准差:性别、婚姻状况、受教育程度、不良反应发生率的组间比较采用Fisher精确检验;其余各项目，组间比较采用Mann－Whitney U检验;组内差异比较采用Wilcoxon rank－sum检验。检验水准α为0．05。

2 结果

2．1 研究组和对照组基线特征

两组社会人口学及临床资料见表1，研究组和对照组在性别(P=0．500)、婚姻状况(P=0．826)、受教育程度(P=0.806)、年龄(Z=－1.542，P= 0.127)、病程(Z=－0.676，P=0.512)、氯氮平药量(Z=－0.433，P=0.678)的差异均无统计学意义。

2．2 PANSS量表评分

治疗前两组PANSS量表各项评分的差异不显著，均无统计学意义(P＞0.05);治疗8周后两组各项评分的组内差异(aZ=－5.511、bZ=－5.517、cZ=－5.522、dZ=－5.512，P＜0.001)，均具有统计学意义(P＜0.01);治疗8周后各项评分的组间差异，除阳性因子分的差值分(Z=－0.487，P= 0.640)无统计学意义外，其余阳性因子分(Z= －3.281，P=0.001)，阴性因子分(Z=－4.008，P＜0.001)及其差值(Z=－3.900，P＜0.001)、一般精神病理分(Z=－2.424，P=0.014)及其差值(Z= －2.085，P=0.038)和总分(Z=－5.377，P＜0.001)及其差值(Z=－4.168，P＜0.001)均为研究组优于对照组，评分的差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。见表2。

表1 研究对象基本资料均衡分析 (n=20，±s)

表1 研究对象基本资料均衡分析 (n=20，±s)

组别 性别 婚姻 教育程度男 女 未婚 已婚 离异 小学及以下 初中 高中及以上年龄(岁)病程(月)氯氮平药量(mg/day)研究组 13 7 12 7 1 13 6 1 31．33±6．60 80．28±42．02 268．49±74．96对照组 14 6 11 7 2 13 5 2 34．26±6．97 87．75±35．72 253．84±101．39 Z －1．542 －0．676 －0．433 P 0．500 0．826 0．806 0．127 0．512 0．678

表2 两组治疗前后PANSS量表评分比较 (±s)

表2 两组治疗前后PANSS量表评分比较 (±s)

注:Wilcoxon rank－sum test:1)Z=－5.511，P＜0.001;2)Z=－5.517，P＜0.001;3)Z=－5.522，P＜0.001;4)Z=－5.512，P＜0.001

PANSS 量表 研究组对照组 Mann－Whitney U－test(P) 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d阳性因子分1) 27．63±2．36 7．20±1．40 －20．43±3．02 29．30±2．87 9．45±2．19 －19．85±3．51 0．056 0．001 0．640阴性因子分2) 22．95±1．47 5．30±1．53 －17．65±1．60 22．70±2．52 10．95±4．74 －11．75±5．5 0．883 ＜0．001 ＜0．001一般精神病理因子分3) 50．00±9．89 20．00±10．71 －30．00±14．11 49．50±8．02 28．25±7．36 －21．75±10．01 0．799 0．014 0．038总分4) 101．20±9．83 26．10±5．23 －75．01±10．79 98．05±10．26 39．15±3．91 －58．90±10．23 0．289 ＜0．001 ＜0．001

2．3 不良反应

两组不良反应均较轻微，未出现其他严重不良反应。对照组3例在治疗期间出现失眠，2例在治疗不同阶段出现头痛、恶心、口干、便秘、胃肠道不适;研究组5例患者出现轻度头痛、头昏、恶心;4例在治疗期间出现口干、便秘，2例在治疗不同阶段出现胃肠道不适。1例出现头昏。两组患者不良反应的发生率差异无统计学意义(P=0.741)。两组治疗后TESS量表评分比较:研究组为(3.37±2.35)，对照组为(2.59±1.85)，两组间比较差异无显著性(P=0.254)。

3 讨论

思维贫乏、情感淡漠、意志减退、动作迟缓和社会退缩等症状是精神分裂症患者阴性症状的主要临床表现［6］。当部分以阴性症状为主的精神分裂症患者单用抗精神病药物治疗难以取得较好疗效时，可考虑与抗抑郁剂联合治疗，特别是与选择性5－ HT再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)联用。国外的相关研究指出DA功能降低和5－HT功能亢进的不足可能是精神分裂症阴性症状的发生机制，而选择性5－HT再摄取抑制剂能通过特殊的5－HT受体和酪氨酸羟化酶的介导促进前额叶DA的释放，使其阴性症状能够得以改善［7］。

本研究中两组患者资料在性别、婚姻、教育程度、年龄、病程、氯氮平药量各项社会人口学及临床资料比较的差异均无统计学意义(P＞0.05)，匹配性相对较好。本研究结果显示:两组患者PANSS量表各项评分在8周后均下降，与治疗前相比，组内的各项量表分的差异均显著(P＜0.001)，说明随着治疗时间的延续，单用氯氮平或联合应用度洛西汀均能不同程度地缓解精神分裂症患者的各项临床症状。

治疗8周后各项评分的组间差异，除阳性因子分的差值无统计学意义外(P＞0.05)，其余阳性因子分，阴性因子分、一般精神病理分和总分及其差值均为研究组优于对照组，评分的差异具有显著性(P ＜0.05)。说明氯氮平联合应用度洛西汀治疗精神分裂症患者各项症状的效果优于单用氯氮平的对照组，尤其对阴性症状改善效果的差异特别显著(P＜0.01)。这与国外Abbasi S H等［8］的类似联合用药的研究结果相一致，我们认为这与抗精神病药物联用抗抑郁剂对阴性症状确有较好疗效有关，其可能的机制是抗精神病药作用于5－HT受体，新型抗抑郁剂也作用于5－HT受体，两类药物联合能发挥协同增效作用［9］。不同于国内亓高超［10］报道的类似联合用药仅对阴性症状改善效果的差异显著，本研究的联合用药组除了在阴性因子分及其差值的差异特别显著外，阳性因子分、一般精神病理分和总分及其差值的差异亦有统计学意义，也均优于对照组，这可能与病例选择、用药及剂量等因素有关。

两组不良反应发生率的差异无统计学意义(P＞0.05)，TESS评分差异不显著(P＞0.05)。提示度洛西汀合并氯氮平治疗精神分裂症阴性症状不但疗效比单用氯氮平好，而且不增加不良反应，可以成为治疗精神分裂症阴性症状的有效方法。

［1］ RUSCONI A C，CARLONE C，MUSCILLO M，et al．SSRI antidepressants and negative schizophrenic symptoms:differences between paroxetine and fluvoxamine in patients treated with olanzapine［J］．Riv Psichiatr，2009，44(5):313－319．

［2］ SINGH S P，SINGH V，KAR N，et al．Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia:metaanalysis［J］．Br J Psychiatry，2010，197:174－179．

［3］ REMINGTON G，SAHA A，CHONG S，et al．Augmentation strategies in clozapine－resistant schizophrenia［J］．CNS Drugs，2005，19(Suppl):843－872．

［4］ ENGLISCH S，KNOPF U，SCHARNHOLZ B，et al．Duloxetine for major depressive episodes in the course of psychotic disorders: an observational clinical trial［J］．J Psychopharmacol，2008，23 (Suppl):875－882．

［5］ 董景五．国际疾病与相关健康问题统计分类［M］．2版．北京:人民卫生出版社，2011

［6］ 沈渔邨．精神病学［M］．5版，北京:人民卫生出版社，2009: 508．

［7］ YAEL CHERTKOW，ORLY WEINREB，MOUSSA B H，et al．Molecular mechanisms underlying synergistic effects of SSRI－antipsychotic augmentation in treatment of negative symptoms in schizophrenia［J］．Journal of Neural Transmission，2009，116(11): 1529－1541．

［8］ ABBASI S H，BEHPOURNIA H，GHORESHI A，et al．The effect of mirtazapine add on therapy to risperidone in the treatment of schizophrenia:a double－blind randomized placebo－con－trolled trial［J］．Schizophrenia Research，2010，116(2－3):101－106．

［9］ 王中刚．精神分裂症阴性症状治疗的研究进展［J］．国际精神病学杂志，2011(1):48－51．

［10］亓高超．利培酮口服液联合度洛西汀治疗慢性精神分裂症阴性症状的临床研究［J］．精神医学杂志，2013(3):189－191．

749.3

A

10．3969/j．issn．1671－332X．2016．09．010

赣州市科技计划项目(编号:GZ2014ZSF341)

周 舟 李梅花 刘少华 王魁元 邹 幸 王海丽 汪小庆:赣州市第三人民医院 江西赣州 341000