非布司他治疗尿酸性肾病的临床疗效观察

何志红 易建伟 袁 峰 胡 文 钱小军

非布司他治疗尿酸性肾病的临床疗效观察

何志红 易建伟 袁 峰 胡 文 钱小军

目的观察非布司他治疗尿酸性肾病的临床疗效。方法选取我院2014年10月－2016年2月收治的66例患者，随机平行分为对照组和治疗组。对照组采用别嘌醇片治疗，治疗组采用非布司他片治疗，按照非布司他给药量不同，治疗组随机分两组，治疗A组(40 mg)与B组(80 mg);对比组间指标变化及不良反应情况。结果

非布司他;尿酸性肾病;临床疗效

随着经济的发展和生活条件的改善，原发性高尿酸血症(HUA)发病率呈不断上升趋势。临床上通常选用别嘌醇(Allopurinol)作为抑制尿酸生成的药物，其临床效果尚可，然而，具有一定的局限性，包括采用常规剂量SUA不能达标，有时能引起危及生命的皮疹和(或)严重的多系统别嘌醇超敏反应综合征及肾毒性［1－2］。非布司他(Febuxostat)是一新型强效的非嘌呤类选择性XO抑制剂，可用于慢性痛风患者持续高尿酸血症的长期治疗，同时非布司他主要经肝脏代谢，代谢产物经尿液和粪便排出，轻度至中度肾功能不全患者的服药剂量无须调整［3］。为此，本次研究选取近年来我院收治的66例尿酸性肾病患者，探究其通过非布司他治疗的效果。现报道如下。

1 资料和方法

1．1 一般资料

选取我院2014年10月－2016年2月收治的66例尿酸性肾病患者作为本次研究的对象。入选患者随机分治疗组(A组、B组)及对照组(别嘌醇组)，组间基本资料无统计学差异(P＞0．05)，均具有可比性，见表1。

表1 组间基本资料比较 (±s)

表1 组间基本资料比较 (±s)

项目 A组 B组 对照组年龄(岁)41．20±3．4 42．5±4．8 43．4±5．6 男/女(n) 12/10 11/11 12/10 UA(umol/L) 553．48±59．16 548．68±57．24 549．57±57．56 Cr(umol/L) 167．08±15．79 172．38±6．80 173．92±6．00 ALB(g/L) 36．79±3．50 37．22±2．86 38．09±3．74 HB(g/L) 109．79±12．14 105．13±10．16 106．32±15．6 eGFR 86．21±11．50 85．22±9．56 83．14±11．26体重(kg) 66．21±13．17 65．22±11．12 63．14±10．23尿蛋白定量(g/d)1．21±0．50 1．22±0．56 1．14±0．46

1．2 病例选择标准

①年龄18～75岁门诊或住院就诊患者，性别不限;②符合尿酸性肾病的诊断标准:确定原发性高尿酸血症，并排除肿瘤(白血病，淋巴瘤等)、药物(利尿剂等)、铅中毒、脱水状态等疾病所致的继发性高尿酸血症;③除外其他肾脏损害因素，并具有下列肾损害表现之一:持续性尿检异常(血尿和蛋白尿)，肾小球滤过率(eGFR)＞30 ml/(min·1.73 m2);④所有患者病情稳定，近3个月无手术、出血、输血史;⑤近期2个月未服用研究药品;⑥临床无急性发作症状或痛风性关节炎非发作期。所有入选的患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1．3 病例排除标准

①无法或不愿意遵守研究者认可的实验方案;②肝功能不全显示:ALT、AST超过正常上限2倍以上;③痛风急性发作期;④目前或以往有:存在影响药物吸收的严重消化道疾病，如活动性溃疡、慢性腹泻、胃肠道术后等;吸毒及酗酒;严重或药物不能有效控制的高血压(血压≥180/110 mmHg);心力衰竭、恶性肿瘤及合并应用糖皮质激素、免疫抑制剂、肠道吸附剂及与药物药理作用相似的药物者;妊娠期、哺乳期或未避孕的妇女;对非布司他、别嘌醇成分过敏者。

1．4 治疗方法

所有入选患者均给予低盐、低脂、优质低蛋白、低嘌呤饮食，并给予降压、纠正贫血和改善微循环等治疗，需注意的是观察期间其他药物根据病情变化相应调整。对照组方法:给予300 mg别嘌醇治疗，若患者肾功能损伤则将药量调整为200 mg或100 mg;治疗组给予患者非布司他治疗，根据使用剂量不同，分为A组与B组，A组给予40 mg非布司他治疗，B组给予80 mg非布司他治疗，每日一次。并于治疗2个月后对患者的相关指标进行检测观察。

1．5 观察指标

观察比较治疗组与对照组的血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量与肾小球滤过率(eGFR)，分析对比两组不良反应发生情况。并对治疗组中A、B两组各指标变化及不良反应发生率情况分析比较。

1．6 检测方法

血尿酸(UA):采用全自动生化仪检测，酶比色法检测，试剂盒由宁波美康生物制药有限公司提供。血肌酐(Scr):采用全自动生化仪检测，肌酐酶法检测，试剂盒由日本积水朱式会社提供。24 h尿蛋白定量:采用全自动生化仪检测，比色法检测，试剂盒由上海丰汇医学科技有限公司提供。肾小球滤过率(eGFR):采用Cockcroft－Gault公式进行评估。观察时间:用药0、2、4、8周后检验上述各项指标，观察其变化。

1．7 统计学方法

2 结果

2．1 组间观察指标的比较

治疗8周后血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量与肾小球滤过率(eGFR)指标变化比较，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 组间治疗前后测定结果比较 (±s)

表2 组间治疗前后测定结果比较 (±s)

注:治疗后与对照组比较，1)P＜0．05;与A组比较，2)P＜0．05;各组治疗前后比较，3)P＜0．05

UA(umol/L) Cr(umol/L) eGFR 尿蛋白定量(g/d) A组 治疗前 553．48±59．16 167．08±15．79 86．21±11．50 1．21±0．50治疗后 475．23±63．453) 153．15±6．231)3) 91．25±8．711)3) 0．76±0．141)3)B组 治疗前 548．68±57．24 172．38±6．80 85．22±9．56 1．22±0．56治疗后 398．34±56．721)2)3) 146．61±7．431)2)3) 95．13±7．521)2)3) 0．56±0．271)2)3)对照组 治疗前 549．57±57．56 173．92±6．00 83．14±11．26 1．14±0．46治疗后 470．26±69．113) 185．56±5．673) 78．61±5．093) 1．86±0．473)

2．2 组间临床疗效的比较

A组与B组分别使尿酸降低(43.2±21.6)% 和(53.4±18.7)%，B组显著优于对照组(44.2± 15.1)%(P＜0.05)，A组与对照组疗效相当。各组治疗前后比较有统计学意义(P＜0.05)。A组、B组与对照组可分别使35.1%(8/22)、68.7%(15/22)、33.4%(7/22)患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B组疗效显著优于A组与对照组(P＜0.05)。

2．3 组间不良反应情况的对比

对照组排便次数增加者4例，痛风急性发作者1例，不良反应发生率22．72%(5/22);A组痛风急性发作者4例，不良反应发生率为18．18%(4/22); B组肝酶升高、痛风急性发作者各2例，不良反应发生率为18．18%(4/22)。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。

3 讨论

尿酸是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢最终产物，约2/3通过肾脏排泄。若体内生成尿酸过多或由肾(尿液)排除减少即引起高尿酸血症。高尿酸血症本身不会产生明显的临床症状，但其通过激活特异性丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和COX－2 mRNA的表达来促进血管内皮细胞增殖，使得血管内皮增厚，引起肾小球性高血压，从而导致肾损伤［4］。亦可抑制致密斑一氧化氮合酶系统降低肾一氧化氮的生成，后者生物活性降低诱导内皮功能障碍和氧化应激，导致血管损伤［5］。新近研究还表明尿酸代谢的产物为内源性致炎因子，导致趋化单核巨噬细胞粘附于受损细胞表面，引起动脉粥样硬化的形成，继而严重影响肾脏功能，成为慢性肾病(CKD)的发病的独立危险因素，并与其进展显著相关［6］。因此治疗高尿酸是改善或延缓肾功能损害的重要措施之一。

目前治疗高尿酸血症主要是口服药物治疗［7］，治疗方案包括:促进尿酸排泄、抑制尿酸合成［8－9］。非布司他(Febuxostat)为高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是一种治疗高尿酸血症的新药，能快速降低血尿酸水平，全球范围已进行了多项随机双盲对照的临床试验［10］。国内有学者应用非布司他治疗痛风伴高尿酸血症、慢性肾脏病伴高尿酸血症均取得较好疗效［11－12］。

本研究结果显示治疗8周后非布司他40 mg/ d、80 mg/d可分别使35．1%、68．7%患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B组疗效显著优于对照组33.4%(P＜0.05)，而A组与对照组疗效相当，但较少引起肝功能异常。A组与B组分别使尿酸降低(43.2±21.6)%和(53.4±18.7)%，B组显著优于对照组(44.2±15.1)%(P＜0.05)，A组与对照组疗效相当，各组治疗前后比较有统计学意义(P＜0.05)。非布司他能有效降低血尿酸，与剂量有关，这与Becker M A［10］、Cada D J［13］等研究结果类似。

另有研究表明高血尿酸患者CKD的患病风险是尿酸水平正常者的2.4倍［14］，尿酸水平每升高1 mg/dL，肾功能下降14%［15］。最近一项对CKD患者长达两年的随机对照研究发现，在调整了年龄、糖尿病、蛋白尿和血管紧张素阻滞剂的使用情况后，降低尿酸可显著改善患者的血压、eGFR及CRP水平，具有延缓肾脏疾病进展［16］。本研究结果显示非布司他降低尿酸的同时，血肌酐下降，尿蛋白定量减少，eGFR升高，而别嘌醇虽根据肾功能调整用量，仍表现血肌酐升高，表明非布司他是治疗尿酸性肾病首选药物。在本研究中，由于存在样本量小、随访时间短等不足，今后还需开展高质量 、长时间随访的临床试验来进一步明确非布司他降低尿酸水平能否延缓CKD的发生发展。

此外，非布司他耐受性好，不良反应大多为恶心、关节痛、皮疹、肝酶升高。本品剂量40 mg或80 mg可有效降低和维持尿酸水平＜360 μmol/L，使痛风发作次数减少，延缓慢性肾脏病的进展，轻至中度肾功能受损者无需调整剂量，为长期患有高尿酸血症的1～3期慢性肾脏病患者提供了新的治疗选择。但对严重肾功能不全即肾小球滤过率 ＜30 ml/ (min·1.73 m2)的患者，应用非布司他的安全性和有效性尚未进行充分评价，目前无相关资料，有待进一步研究观察。

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Clinical Efficacy of Febuxosta in the Treatment of Uric Acid Nephropathy

HE Zhihong，YI Jianwei，YUAN Feng，et al

Objective To observe the clinical effect of Febuxosta on uric acid nephropathy．Methods66 patients admitted to our hospital from October 2014 to February 2016 were randomly divided into control group and treatment group in equal number．The control group was treated with allopurinol tablets，and the treatment group with Febuxosta．The latter group was subdivided into groups A and B based on the two dosages:40 mg and 80 mg，respectively．The index changes and adverse reactions were compared between the groups．Resultshe uric acid among respective 35．1%，68.7%and 33．4% of the patients in group A，group B and control group was decreased to below 360 umol/L:The effect of B group was significantly better than the other two groups(P＜0．05)and group A and the control group presented the same curative effect．In Group A and B，the uric acid was decreased by(43.2±21.6)%and(53.4±18.7)%，respectively．Group B was significantly better than the control group(44.2±15.1)%(P＜0.05)，but Group A and the control group showed insignificant difference in curative effect．There were significant differences between the three groups in terms of glomerular filtration rate，serum creatinine，24－hour urine protein quantitative comparison(P＜0.05)but no significant difference in terms of the incidence of adverse reactions between them(P＞0.05)．ConclusionFebuxosta may reduce uric acid in the patients with uric acid nephropathy．On the other hand，it may act to protect kidneys effectively．

Febuxosta;Uric Acid Nephropathy;Clinical Curative Effect【Author's address】Yichun People's Hospital，Yichun 336000，China

R589.7

A

10．3969/j．issn．1671－332X．2016．09．004

江西省科技支撑计划项目(编号:2015ZBBG70020)

何志红 易建伟 袁 峰 胡 文 钱小军:宜春市人民医院 江西宜春 336000

A组、B组、对照组可分别使35.1%、68.7%、33.4%患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B组疗效显著优于A组与对照组(P＜0.05)，A组与对照组疗效相当。A组与B组分别使尿酸降低(43.2±21.6)%和(53.4±18.7)%，B组显著优于对照组(44.2±15.1)%(P＜0.05)，A组与对照组疗效相当。肾小球滤过率、血肌酐、24 h尿蛋白定量比较，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，具体为A组与B组、A组与对照组以及B组与对照组。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 采用非布司他治疗尿酸性肾病，不仅能降低患者血尿酸，还能起到保护肾脏的作用，效果较好，值得临床推广。