肠道微生物与脑-肠轴交互作用的研究进展

田祖宏，聂勇战

肠道微生物与脑-肠轴交互作用的研究进展

田祖宏，聂勇战

肠道微生物在脑-肠轴调节中发挥关键作用，会对宿主的应激反应、焦虑、抑郁和认知功能产生重要影响。肠道菌群失调则可能引发包括多发性硬化症、帕金森病和自闭症等多种中枢神经系统疾病。本文对近十年间肠道微生物参与中枢神经系统疾病相关研究的文献进行汇总，深入剖析微生物-胃肠-脑轴双向调节机制，概括影响微生态稳定的制约因素与调控策略，为微生态疗法在神经系统疾病临床诊疗中的应用提供新思路。

肠道微生物；微生物-胃肠-脑轴；疾病

自19世纪末美国学者率先提出肠脑概念，胃肠道与中枢神经间存在双向沟通机制逐渐被揭开，众多参与大脑功能调节的神经肽与神经递质如多巴胺、5-羟色胺、一氧化碳、去甲肾上腺素等相继在肠道中被发现，由免疫、神经通路与内分泌途径共同参与构成的脑-肠轴通路在调控肠道功能与维持宿主健康方面发挥着重要作用。近十年来，大量的动物和临床前研究表明肠道菌群不仅参与调节宿主代谢及免疫等生理过程［1-3］，同时广泛参与脑-肠轴通路，在胃肠道与中枢神经系统双向应答中扮演重要角色。微生物-胃肠-脑轴正逐步取代脑-肠轴在神经系统疾病预防与治疗方面发挥更精准的调节作用［4-5］。本文对近十年来肠道微生物在中枢神经系统疾病方面的研究进展作综述。

1 微生物-胃肠-脑轴双向应答机制

前期研究表明，大脑可通过中枢神经系统调节微生物的组成与行为，但同时肠道微生物也可借助包括内分泌系统、免疫系统、神经内分泌及代谢系统在内的多种通路参与对大脑信号的调节，触发微生物-胃肠-脑轴双向应答机制。

1.1神经内分泌调节通路 肠神经系统由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道的功能，被称为“第二大脑”。它与中枢神经系统间的沟通主要经由迷走神经介导，因此，迷走神经在肠道微生物群影响脑-肠轴功能中发挥重要作用。肠神经系统通过与迷走神经形成突触连接，组成“肠道菌群-肠神经-迷走神经-脑”信息传递途径［6］。

德国最新研究发现，用抗生素杀伤肠道菌群会影响大脑海马体的神经功能，并揭示了Ly6Chi白细胞在参与大脑、免疫系统与肠道通讯中发挥至关重要作用［7］。美国一项相关研究发现，益生菌对大脑异常行为的改善作用由迷走神经介导，摄入乳酸菌可改善小鼠焦虑情绪，伴随大脑γ-氨基丁酸 （gamma-aminobutyric acid， GABA）受体的表达升高。而在切断迷走神经后，改善性作用减弱甚至消失［8］。

不仅如此，肠道微生物还会生成一系列参与神经激活与免疫调节的重要组分，包括GABA、组胺、5-羟色胺、多巴胺等［9-10］。其中，外周血清素作为大脑神经递质，通过血液循环影响中枢神经系统，帮助产生愉悦情绪，增强记忆力，并可保护神经元免受兴奋性神经毒素的损害。该递质约90％于肠道中由肠色素细胞、特殊类型的免疫细胞及神经元产生。研究人员在对无菌小鼠的研究中发现，与正常菌群小鼠相比，无菌小鼠肠色素细胞产生的血清素水平仅为正常菌群小鼠血清素水平的40％。将正常肠道菌群移植进入无菌小鼠体内可恢复其血清素水平。进一步分析其肠道微生物菌群结构发现，包含20种产芽孢的细菌参与血清素水平的调节，并且该类细菌生存繁殖有赖于血清素的大量分泌。

1.2内分泌调节通路 肠道微生物一方面通过调节肠道内分泌细胞分泌脑肠肽、促肾上腺皮质激素释放因子、肾上腺皮质酮等激素类物质直接作用于脑［10］，另一方面也可借助胃泌素、胰多肽、促胰酶肽、瘦素等肠多肽类分泌调节宿主摄食、能量平衡及生理节律等多种生理行为［11］。胃肠道内寄居的大量微生物通过合成的生长抑素、乙酰胆碱或孕酮等内分泌激素，主动识别宿主的同源受体，一旦肠道内外相应激素达到一定水平即可改变宿主的神经电生理过程［10］。

截至目前，绝大多数基于微生物及其激素生成的研究局限于体外。Asano等［12］率先证实微生物能在体内合成具有生物活性的内分泌激素，且激素合成效率及活性在无特定病原体小鼠及无菌小鼠体内表现出差异。在无特定病原体小鼠体内，微生物可生成生理剂量的儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺，与之相比，无菌小鼠体内分泌的同类激素水平显著降低。另外，无特定病原体小鼠菌群生成的儿茶酚胺结构相对不稳定，但具备生物活性，而无菌小鼠肠腔内的儿茶酚胺表现出共轭无活性形式。给无菌小鼠接种无特定病原体小鼠的肠道菌群可逆转生成具有活性的儿茶酚胺。

1.3免疫调节通路 肠道微生物直接激活迷走神经影响免疫系统功能［13］，启动与中枢神经系统间的双向沟通［14］。另外，胃肠菌群在先天免疫方面通过改变体循环中促炎性/抗炎性因子水平间接影响大脑功能。研究表明外周血中CRP、IL-1、IL-6、TNF等炎症标记物升高均可影响大脑功能导致抑郁［15］。

1.4代谢系统调节通路 肠道微生物代谢产物会对脑-肠轴及机体免疫系统产生调节作用。以短链脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）为例，SCFAs是细菌对外源食物中碳水化合物发酵而产生，可通过多种通路参与脑-肠轴间调节活动［16］。首先，SCFAs通过G蛋白偶联受体GPR41及GPR43刺激交感神经及自主神经系统［17］；其次，SCFAs通过调节血脑屏障通透性，维持中枢神经系统内环境稳定，影响大脑发育及行为［18］，该机制被证实参与自闭症的发生发展［19］。不仅如此，SCFAs同样参与神经胶质细胞的稳态调节，在维持脑部发育及脑组织自稳态中发挥重要作用。相关实验表明，无菌小鼠神经胶质细胞比例发生改变而表现出不成熟表型，对中枢神经系统表现出天然免疫损伤［20］。最后，SCFAs同样能够调节肠内分泌细胞释放肠肽，反向调节肠脑间激素沟通。近来也有研究证实SCFAs参与肠源性5-羟色胺于肠分泌细胞中的合成［1］。

2 肠道微生物与中枢神经系统疾病

目前已知包括肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）在内的相关功能性肠病的发生往往受到脑-肠轴调节功能失衡的影响［21］。现今更多的研究结果揭示微生物-胃肠-脑轴调节功能改变很可能作为一种潜在的脑功能失调的病理生理机制参与自闭症、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、情绪行为失控及慢性疼痛等中枢神经系统疾病的发生发展［21］。

2.1抑郁症与焦虑症 肠道微生态构成不仅与胃肠疾病发生相关，同时也会对应激性神经反应产生影响。Marshall［22］在一项为期8年的研究中发现，IBS患者存在抑郁症和焦虑症的风险更高。此外，De Palma等［23］发现，将IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠体内后，这些小鼠同样表现出了焦虑行为；相反，把健康人肠道内的微生物植入小鼠体内后，则没有这种反应。

对抑郁症患者肠道微生物构成与情绪表现的相关性分析发现，肠道微生物通过参与多种通路调节神经系统功能，进而影响抑郁症患者情绪认知与行为表现。具体表现在：①肠道微生物通过改变色氨酸代谢途径降低GABA水平，增加色氨酸代谢神经毒性产物喹啉酸及皮质醇水平，诱发神经失调；②空肠弯曲菌或枸橼酸杆菌等病原菌入侵机体引起微生态环境改变，诱发宿主免疫系统发育障碍，免疫调节功能受损，出现焦虑或抑郁症状。③乳酸杆菌及双歧杆菌减少，引起宿主炎性反应，改变神经递质代谢，增强下丘脑-垂体-肾上腺轴活性，伴随脑源性神经营养因子水平降低，引发神经系统功能紊乱。

当前研究已不再局限于理论机制方面，通过调节肠道微生物结构来改善抑郁、焦虑情绪方面的应用研究也日渐得到关注。中科院心理健康实验室研究发现益生菌瑞士乳杆菌NS8通过纠正环境压力与遗传缺陷两种完全不同抑郁模型的异常菌群，能显著减少大鼠抑郁样行为表现［24］。

2.2多发性硬化（multiple sclerosis， MS） MS作为一种免疫介导的慢性炎症性脱髓鞘脑病，以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理特点。MS发病不只与免疫及遗传因素相关，同卵双胞胎同患MS概率仅为30％，揭示环境因素对MS发病有重要影响［25］。

Telesford等［26］对肠道微生物及其对免疫系统调节作用方面的文献进行回顾分析，认为中枢神经系统脱髓鞘可能源于胃肠道。肠道菌群被认为是MS发生脱髓鞘的初始炎症介导因子［27］。与正常人相比，MS患者肠道厚壁菌明显减少，产丁酸盐菌同样减少，古生菌明显增加。动物模型研究已经显示肠道微生物能影响促炎性Th1和Th17免疫应答的产生，以对抗抗炎性Th2反应。Telesford及其同事引用既往研究显示，诱导标准MS小鼠模型中Th2反应对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有一定的保护作用。

2015年度神经学会议上，Cryan和同事所作报告表明，隔绝神经纤维的脂肪外鞘的形成受到肠道微生物的影响［28］。美国布莱根妇女医院的一项新研究使用MS的临床前模型以及来自MS患者的菌群样本发现，肠道菌群影响大脑中参与控制炎症和神经退行性变的星形胶质细胞活动，因此影响到神经退行性变，进一步指出芳烃受体可作为潜在的治疗靶点［29］。

2.3自闭症 自闭症也称为孤独症，涉及一系列复杂的神经发育障碍。前期研究表明肠道微生物的发育和儿童脑发育过程是同步的，自闭症发病阶段与肠道菌群的发育过程的时间节点具有相似性。目前的研究发现，自闭症患者肠道中的梭菌属、普氏菌属、粪球菌属、脱硫弧菌属及白色念球菌属与正常对照组存在差异，并且厚壁菌门与拟杆菌门的比值也显著区别于正常对照组［30］。

Hsiao等［31］研究发现，自闭症小鼠肠道内脆弱拟杆菌显著低于正常小鼠，且易表现出紧张、反社交性并伴有肠道疾病症状。喂食脆弱拟杆菌可有效逆转自闭症样行为及肠道通透性。进一步研究发现，小鼠血液中高水平的4-乙基苯酚硫酸盐可能通过引发肠漏推动自闭症形成。近年来更多的研究认为自闭症发生与梭状芽孢杆菌感染释放神经毒素有关，抗肠道梭状芽孢杆菌治疗可减轻自闭症状，大剂量溶酶菌可抑制梭状芽孢杆菌生长，降低高风险患儿发病率［32］。最新研究也发现，在丙酸诱导的大鼠罹患自闭症模型中肠道微生物代谢产物SCFAs表现出低丰度，被认为可作为自闭症诊断的潜在标志物［33］。

近年来，为数不多的几项益生菌改善自闭症状的研究揭示，无论是在动物实验抑或是在自闭症儿童体内，通过调节或干预肠道微生物均能够显著改善自闭症状［34］。值得注意的是，在采用益生菌作为辅助治疗策略时，益生菌种类确定至关重要，其发挥功能具有高度菌属特异性。如空肠弯曲杆菌会加重小鼠焦虑与抑郁行为，而双歧杆菌则可有效改善自闭症状［35］。

2.4PD PD早期多出现胃肠道功能失调症状，起始病变为肠神经系统损伤，是一种经迷走神经逐步向中枢神经系统进展的慢性神经退行性疾病。大量研究表明肠道菌群紊乱与PD间存在密切关系，肠道微生物改变可能早于PD发生。有学者认为肠道微生物群的变化可引起肠道炎症反应，从而触发α-突触核蛋白（α-synuclein， α-SYN）的错误折叠［36］，α-SYN的非正常聚积是PD的典型病理特点。同时也有研究认为，PD患者中存在结肠炎症，可增强外周炎症反应促进PD进展。相应研究提示肠道菌群改变常会造成PD症状改变，感染幽门螺旋杆菌人群更易患PD［37］，而给PD患者服用根除幽门螺旋杆菌的抗生素药物可以显著改善患者的PD症状［38］。四环素可以通过降低神经毒性6-羟基多巴胺减轻对神经元损伤，达到缓解PD症状的目的［39］。近期，Scheperjans等［40］应用16S rRNA序列分析方法对72例PD患者和72例无任何运动症状对照者的肠道微生物进行比对研究发现，PD患者肠道中的普雷沃菌科较对照组平均丰度显著降低，且肠杆菌科细菌的数量与PD症状严重程度呈正相关。虽然大量研究提示PD与肠道菌群存在联系，但目前仍缺乏直接的实验证据，肠道菌群与PD发病间的具体机制有待更深入地研究。

3 微生态稳定制约因素与调控策略

肠道微生物菌群稳定组成是发挥微生物-胃肠-脑轴双向调控的基础。不合理饮食、抗生素使用、饮酒、吸烟以及昼夜节律失调等外界因素会影响微生物组成［41］，在破坏人体微生态稳定的同时直接影响胃肠-中枢神经系统平衡的精确调控，尤以饮食因素影响最大。

Bercik等［42］认为饮食作为影响肠道菌群组成及功能的关键核心，参与微生物-胃肠-脑轴各项调节通路，调控大脑与神经系统功能发挥。大量研究表明，高脂饮食可以显著改变肠道菌群多样性并降低突触可塑性，增加易损性，引起小鼠焦虑行为［43］。与之相比，给予幼鼠低热量饮食会促进神经形成，增加脑源性神经生长因子分泌，改善其成年阶段的认知能力［44］。前期已有报道称，通过改善饮食增加菌群多样性可以有效改善人的认知能力［45］。哈佛大学Peter研究小组从基因层面的研究进一步揭示：相比于宿主基因型，饮食对个体肠道菌群环境改变起了更为重要的作用［46］。

在微生态稳定调控方面，益生菌、益生元及合生元被认为可调节胃肠-脑轴双向作用，能有效影响大脑活性与行为。动物及临床研究表明益生菌与益生元制剂可发挥间接作用，增加肠道有益菌数量，改善肠道菌群结构，在保护胃肠粘膜屏障完整性的同时发挥免疫调节作用，能有效调节肠道菌群失衡引起的各类胃肠道疾病与精神疾病。一项关于服用干酪乳杆菌2个月显著改善慢性疲劳综合征患者焦虑与抑郁情绪的临床试验揭示：益生菌在改善人类情绪及促进心理健康方面存在巨大潜力［14］。

粪菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）作为新兴靶向微生物疗法也被应用于代谢、神经、自身免疫甚至肿瘤防治领域，取得一定疗效。临床试验结果表明，FMT在对MS患者行走能力、自闭症患者自闭性行为及PD患者神经症状等方面均有缓解与改善作用［47］。但相关研究仍局限于独立病例，临床应用仍需更严谨的科学依据与大样本量人体试验验证。

4 研究现状与发展前景

研究人员已经通过微生物组在肠胃病理学和精神神经疾病学之间建立了联系，实验验证得出如下结论：①大脑功能异常与肠道菌群改变相关；②微生物可通过神经、免疫、内分泌及代谢等多通路参与脑-肠轴调节；③不合理饮食及抗生素使用等致微生态不稳定因素会制约脑-肠轴调节功能；④益生菌、益生元以及功能性食物可部分或完全逆转脑疾病引起的肠道菌群失调。

对现有研究深入阐释揭示出诸多隐藏问题：其一，当前针对性研究仍多局限于动物水平，在人体研究中获得的相关数据极为有限，缺乏足够直接有效的证据来验证微生物在脑-肠轴调节中的具体功能与作用机制，疾病相关微生物与疾病间的因果关系有待进一步确认；其二，相关研究缺乏严格统一的研究策略，包括特定疾病动物模型建立与菌株选择。

值得欣喜的是，该领域发展前景可观。美国政府宣布“国家微生物组计划”，有力地推动了全世界在该研究领域的投入与关注。哈佛大学医学院第二附属医院布列根和妇女儿童医院的Ann Romney神经疾病中心将建立微生物-肠道-大脑卓越中心，此多学科研究中心将研究微生物与神经性疾病，如与阿尔兹海默症、PD以及脑癌之间的关系，并将开发新的诊断和治疗技术。同时，欧洲联盟也斥资900万欧元支持一项以大脑发育和神经紊乱为主要目标的5年计划。全球范围内同步推动的微生物组学最新研究旨在超越基础理论分析，确立统一研究策略，丰富临床前研究数据，为揭开微生物与复杂疾病间相互关系，推进微生态疗法逐步走向临床应用提供可能。

同样，以功能核磁成像、微生物组高通量测序为代表的新型技术，以及宏转录组学、宏蛋白质组学及代谢组学的研究策略，拓宽了我们对于强调宿主与微生物间相互作用的复杂机制的认识，为全面深入理解微生物-胃肠-脑轴提供新方法，并为大脑功能障碍预防与治疗提供新思路。此外，改善肠道菌群的微生态疗法有望在神经系统疾病的治疗预防中取得突破性成果，前景可期。

［1］ Yano JM， Yu K， Donaldson GP， et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis［J］. Cell，2015， 161（2）:264-276.

［2］ Crane JD， Palanivel R， Mottillo EP， et al. Inhibiting peripheral serotonin synthesis reduces obesity and metabolic dysfunction by promoting brown adipose tissue thermogenesis［J］. Nat Med，2015， 21（2）:166-172.

［3］ Fu J， Bonder MJ， Cenit MC， et al. The gut microbiome contributes to a substantial proportion of the variation in blood lipids［J］. Circ Res， 2015， 117（9）:817-824.

［4］ Rhee SH， Pothoulakis C， Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2009， 6（5）:306-314.

［5］ Bravo JA， Julio-Pieper M， Forsythe P， et al. Communication between gastrointestinal bacteria and the nervous system［J］. Curr Opin Pharmacol， 2012， 12（6）:667-672.

［6］ Furness JB， Callaghan BP， Rivera LR， et al. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control［J］. Adv Exp Med Biol， 2014， 817:39-71.

［7］ Möhle L， Mattei D， Heimesaat MM， et al. Ly6C（hi） monocytes provide a link between antibiotic-induced changes in gut microbiota and adult hippocampal neurogenesis［J］. Cell Rep，2016， 15（9）:1945-1956.

［8］ Bravo JA， Forsythe P， Chew MV， et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2011， 108（38）:16050-16055.

［9］ Barrett E， Ross RP， O’Toole PW， et al. γ-aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine［J］. J Appl Microbiol， 2012， 113（2）:411-417.

［10］ Lyte M. Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior［J］. PLoS Pathog， 2013， 9（11）:e1003726.

［11］ Burokas A， Moloney RD， Dinan TG， et al. Microbiota regulation of the mammalian gut-brain axis［J］. Adv Appl Microbiol， 2015，91:1-62.

［12］ Asano Y， Hiramoto T， Nishino R， et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active， free catecholamines in the gut lumen of mice［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2012， 303（11）:G1288-1295.

［13］ Perez-Burgos A， Wang B， Mao YK， et al. Psychoactive bacteria lactobacillus rhamnosus （JB-1） elicits rapid frequency facilitation in vagal afferents［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013， 304（2）:G211-G220.

［14］ Dantzer R. Cytokine， sickness behavior， and depression［J］. Immunol Allergy Clin North Am， 2009， 29（2）:247-264.

［15］ Wang Y， Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders［J］. Brain Behav Immun， 2014， 38:1-12.

［16］ Smith PM， Howitt MR， Panikov N， et al. The microbial metabolites，short-chain fatty acids， regulate colonic Treg cell homeostasis［J］. Science， 2013， 341（6145）:569-573.

［17］ Nöhr MK ， Pedersen MH， Gille A， et al. GPR41/FFAR3 and GPR43/FFAR2 as cosensors for short-chain fatty acids in enteroendocrine cells vs FFAR3 in enteric neurons and FFAR2 in enteric leukocytes［J］. Endocrinology， 2013， 154（10）:3552-3564.

［18］ Braniste V， Al-Asmakh M， Kowal C， et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice［J］. Sci Transl Med， 2014， 6（263）:263ra158.

［19］ de Theije CG， Wopereis H， Ramadan M， et al. Altered gut microbiota and activity in a murine model of autism spectrum disorders［J］. Brain Behav Immun， 2014， 37:197-206.

［20］ Erny D， Hrabě de Angelis AL， Jaitin D， et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS［J］. Nat Neurosci， 2015， 18（7）:965-977.

［21］ Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication［J］. Nat Rev Neurosci， 2011， 12（8）:453-466.

［22］ Marshall JK， Thabane M， Garg AX， et al. Eight year prognosisof postinfectious irritable bowel syndrome following waterborne bacterial dysentery［J］. Gut， 2010， 59（5）:605-611.

［23］ De Palma G， Collins SM， Bercik P. The microbiota-gut-brain axis in functional gastrointestinal disorders［J］. Gut Microbes， 2014，5（3）:419-429.

［24］ Rong J， Zheng H， Liu M， et al. Probiotic and anti-inflammatory attributes of an isolate Lactobacillus helveticus NS8 from Mongolian fermented koumiss［J］. BMC Microbiol， 2015， 15:196.

［25］ Bhargava P， Mowry EM. Gut microbiome and multiple sclerosis［J］. Curr Neurol Neurosci Rep， 2014， 14（10）:492.

［26］ Telesford K， Ochoa-Repáraz J， Kasper LH. Gut commensalism，cytokines， and central nervous system demyelination［J］. J Interferon Cytokine Res， 2014， 34（8）:605-614.

［27］ Joscelyn J， Kasper LH. Digesting the emerging role for the gut microbiome in central nervous system demyelination［J］. Mult Scler， 2014， 20（12）:1553-1559.

［28］ Crowley T， Fitzpatrick JM， Kuijper T， et al. Modulation of TLR3/ TLR4 inflammatory signaling by the GABAB receptor agonist baclofen in glia and immune cells: relevance to therapeutic effects in multiple sclerosis［J］. Front Cell Neurosci， 2015， 9:284.

［29］ Rothhammer V， Mascanfroni ID， Bunse L， et al. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor［J］. Nat Med， 2016， 22（6）:586-597.

［30］ Finegold SM， Dowd SE， Gontcharova V， et al. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children［J］. Anaerobe，2010， 16（4）:444-453.

［31］ Hsiao EY， McBride SW， Hsien S， et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders［J］. Cell， 2013， 155（7）:1451-1463.

［32］ Weston B， Fogal B， Cook D， et al. An agent-based modeling framework for evaluating hypotheses on risks for developing autism: effects of the gut microbial environment［J］. Med Hypotheses，2015， 84（4）:395-401.

［33］ El-Ansary A， Al-Ayadhi L. Relative abundance of short chain and polyunsaturated fatty acids in propionic acid-induced autistic features in rat pups as potential markers in autism［J］. Lipids Health Dis， 2014， 13:140.

［34］ Toh MC， Allen-Vercoe E. The human gut microbiota with reference to autism spectrum disorder: considering the whole as more than a sum of its parts［J］. Microb Ecol Health Dis， 2015， 26:26309.

［35］ De Angelis M， Francavilla R， Piccolo M， et al. Autism spectrum disorders and intestinal microbiota［J］. Gut Microbes， 2015， 6（3）: 207-213.

［36］ Olanow CW， Wakeman DR， Kordower JH. Peripheral alphasynuclein and Parkinson’s disease［J］. Mov Disord， 2014， 29（8）: 963-966.

［37］ Nielsen HH， Qiu J， Friis S， et al. Treatment for helicobacter pylori infection and risk of Parkinson’s disease in Denmark［J］. Eur J Neurol， 2012， 19（6）:864-869.

［38］ Rees K， Stowe R， Patel S， et al. Helicobacter pylori eradication for Parkinson’s disease［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2011，（11）: CD008453.

［39］ Lazzarini M， Martin S， Mitkovski M， et al. Doxycycline restrains glia and confers neuroprotection in a 6-OHDA Parkinson model［J］. Glia， 2013， 61（7）:1084-1100.

［40］ Scheperjans F， Aho V， Pereira PA， et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype［J］. Mov Disord，2015， 30（3）:350-358.

［41］ Thaiss CA， Zeevi D， Levy M， et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis［J］. Cell， 2014， 159（3）:514-529.

［42］ Bercik P， Denou E， Collins J， et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice［J］. Gastroenterology， 2011， 141（2）:599-609， e1-3.

［43］ Liu Z， Patil IY， Jiang T， et al. High-fat diet induces hepatic insulin resistance and impairment of synaptic plasticity［J］. PLoS One，2015， 10（5）:e0128274.

［44］ Kaptan Z， Akgün-Dar K， Kapucu A， et al. Long term consequences on spatial learning-memory of low-calorie diet during adolescence in female rats； hippocampal and prefrontal cortex BDNF level，expression of NeuN and cell proliferation in dentate gyrus［J］. Brain Res， 2015， 16（18）:194-204.

［45］ Cotillard A， Kennedy SP， Kong LC， et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness［J］. Nature， 2013，500（7464）:585-588.

［46］ Carmody RN， Gerber GK， Luevano JM Jr， et al. Diet dominates host genotype in shaping the murine gut microbiota［J］. Cell Host Microbe， 2015， 17（1）:72-84.

［47］ Xu MQ， Cao HL， Wang WQ， et al. Fecal microbiota transplantation broadening its application beyond intestinal disorders［J］. World J Gastroenterol， 2015， 21（1）:102-111.

（2016-04-21收稿 2016-06-08修回）

（责任编委 赵 敏 本文编辑 闫晶晶）

Research progress of the interaction between gut microbes and brain gut axis

TIAN Zu-hong， NIE Yong-zhan*
State Key Laboratory of Cancer Biology， Xijing Hospital of Digestive Diseases， The Fourth Military Medical University， Xi’an， Shanxi 710043， China

， E-mail: nieyongzhan@gmail.com

Intestinal microbes play a key role in the regulation of brain gut axis， and have an important influence on the stress response， anxiety， depression and cognitive function of the host. Intestinal flora imbalance may lead to multiple central nervous system diseases， including multiple sclerosis， Parkinson's disease， autism， etc. In this review， the anthors collect past ten-year researches of intestinal microbial involved in central nervous system diseases， make an in-depth analysis of the two-way regulation mechanism of microbiome-gut-brain axis， summarize restricting factors and regulation strategies of micro ecological stability， and provide a new idea for the application of micro ecological therapy in clinical diagnosis and treatment of nervous system diseases.

gut microbiota； microbiome-gut-brain axis； disease

R37

A

1007-8134（2016）05-0302-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.012

国家自然科学基金青年基金项目（8140111574）

710043 西安，第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室（田祖宏），消化内科（聂勇战）

聂勇战，E-mail: nieyongzhan@gmail.com