肠道菌群与疾病关系的研究进展

钱美睿，吴开春

·专题综述·

肠道菌群与疾病关系的研究进展

钱美睿，吴开春

多种疾病与肠道菌群失衡有关。肠道微生物参与宿主新陈代谢和免疫系统的调节，并与环境因子相互作用决定机体的健康和疾病状态。本文就肠道菌群与代谢综合征、炎症性肠病和结直肠癌等疾病关系的研究进展作一综述，进一步揭示了肠道微生物在人类健康中起到的重要作用，并通过介绍益生菌和粪菌移植等方法，为探索治疗诸多疾病提供新的方向。

肠道菌群；代谢综合症；炎症性肠病；结直肠癌；粪菌移植

人类胃肠道是复杂菌群的家园，由宿主自身与宿主内定植的微生物共同组成了一个超级生物体。从这个角度来看，肠道菌群可以被看做是调节宿主新陈代谢和免疫系统的器官［1］，越来越多的研究都证明肠道菌群对人体的健康和生活起着复杂和至关重要的作用。例如阻止病原菌的入侵和繁殖；通过若干单分子和代谢产物调节免疫系统；帮助小肠微绒毛的生长；处理不易消化的多糖；产生厌氧代谢的肽和蛋白质以确保宿主代谢能量的恢复。同时，肠道菌群在人类的疾病尤其是代谢综合征的进程中也起着重要的作用，例如肥胖、糖尿病和高血压［2］。大量的证据显示肠道菌群在宿主的能量代谢和免疫功能中充当了相当活跃的角色，并且对肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病（inflammatory bowel diseases， IBD）甚至肿瘤的发展都起到了重要的作用［3-6］。

近年来涌现出的组学技术，例如宏基因组学和代谢组学都开始应用于分子水平的肠道微生态的研究，利用这些技术以期揭示人类肠道菌群医学功能的新观点［3，7］。目前，越来越多的研究表明肠道菌群与代谢综合征、IBD和结直肠癌等疾病有着密不可分的关系。

1 肠道菌群与疾病

1.1肠道菌群与代谢综合征 肠道菌群结构的紊乱和相关炎性反应是高脂饮食引发代谢综合征的重要的病因。高脂饮食对肠道菌群的破坏可以促进肥胖的发展。研究发现C57BL/6J小鼠在摄入高脂饮食12周之后，出现明显肥胖和胰岛素抵抗，转变为正常饮食10周后这些代谢异常明显减轻。利用环境微生物基因组技术分析数据显示，小鼠在高脂饮食后肠道菌群出现明显改变，恢复正常饮食4周后，肠道菌群也渐渐恢复到对照组的水平并在10周后与对照组完全一致。进一步动态监测发现肠道柔膜细菌在高脂饮食之后8周内保持低丰度，12周后当动物开始出现肥胖和胰岛素抵抗时，柔膜细菌明显增加。对人类肠道相关的柔膜细菌进行基因组测序和代谢重构，发现其具有使糖类代谢为易被宿主吸收的短链脂肪酸的功能［8］。短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸和丁酸，不仅可以降低结肠内环境pH值，防止肠道功能紊乱，还能够抑制结肠炎症反应和抑制肿瘤细胞的增殖，控制原癌基因的表达，起到抗肿瘤的作用。在生理状态下，肠道菌群与人体是互利共生的关系且保持着动态平衡。人和小鼠的肠道菌群中拟杆菌门和厚壁菌门是最主要的两大门类，其次是变形菌门和放线菌门，而饲喂高脂饮食小鼠的肠道菌群以柔膜菌门为主。这些结果表明高脂饮食能够通过可逆地增加或减少特定的微生物而改变肠道菌群的结构。

有研究表明给予高脂饮食的啮齿类动物一种或者多种混合的益生菌株，这些动物先前的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性等高脂特征均有所减轻，使用的菌株包括双歧杆菌、乳酸菌、嗜热链球菌、戊糖片球菌、单形拟杆菌和Akkermansia spp.等［9-14］，且不同的益生菌株调节代谢表型的能力有很大差异。迄今为止，肠道微生物组成的差异究竟对机体有何影响以及它们改善宿主代谢和健康的机制尚不清楚。但靶向肠道菌群的益生菌干预策略无疑是用于临床治疗的一个重大方向，成为一种在饮食及生活方式上阻止或减轻肥胖和相关代谢功能紊乱的重要途径。

1.2肠道菌群与IBD IBD患者肠道菌群的多样性也发生了改变。IBD是一种慢性易复发的肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease， CD）。虽然IBD确切病因尚不清楚，但目前最能被接受的IBD发病机制是易感宿主中环境因子触发了对肠道菌群产生的异常免疫应答。IBD研究的样品类型、研究方法、人群类型和药物的多样性会导致研究结果不同，然而随着新一代测序技术的发展，研究者已能明确IBD患者肠道菌群的多样性明显减少［15-16］，其中包括厚壁菌门的减少和变形菌门的增加［17］。有大量研究报道，在厚壁菌门中，梭菌属尤其是柔嫩梭菌明显减少［18］，而关于拟杆菌、双歧杆菌、乳酸菌和大肠杆菌的研究结果却不一致［19］。目前这种失调如何导致肠道炎症尚不清楚，只能从时间纵向上来观察IBD患者肠道菌群的不稳定性。研究观察到在UC复发之前，正常厌氧菌例如拟杆菌、埃希菌属、乳酸菌和瘤胃球菌数量下降，同时肠道微生物的多样性也减少。当然，药物治疗也会影响肠道菌群的组成，抗生素会加剧CD患者的菌群失调，使用美沙拉嗪会减少细菌总量的一半［20］。

1.3肠道菌群与结直肠癌 一直以来就存在肠道菌群与人类结直肠癌（colorectal cancer， CRC）的发生发展相关的观点。虽然遗传与某些形式的CRC相关，但是很多研究发现饮食是CRC最显著的风险因素。经常摄入动物脂肪、红肉和加工肉类以及较少摄入非精制谷物、膳食纤维和蔬菜都会引起CRC较高的发病率［21］。这是因为纤维素、果胶、半纤维素、木质素等食物纤维能够缩短粪便通过大肠的时间，从而缩短致癌物质与肠粘膜的接触时间；而膳食纤维摄入不足，致癌物质与肠粘膜接触的时间延长可能是结肠癌发生的因素之一。最近研究发现饮食也是改变肠道微生物结构的重要原因。肠道微生物厌氧发酵未被完全消化的食物组分，使其被消化道吸收。肠道菌群通过与宿主新陈代谢、免疫相互作用产生的代谢产物和抗原会显著影响CRC的发病［22］。例如乙醛产生菌、硫酸产生菌和7α-脱羟基菌可能与CRC的发病相关，它们的代谢产物包括乙醛、硫化氢和次级胆汁酸等会引起结肠炎和肿瘤。次级胆汁酸是一种致癌物质，与结肠癌的发生相关［23］。

除了饮食外，CRC相关的炎症与细菌感染也有关系。Martin等［24］发现相对于正常的人群，CD和结肠癌患者埃希氏杆菌表达的血凝素比例增加，会引起机体免疫应答。同时Maddocks等［25］发现致病性大肠杆菌具有下调DNA错配修复蛋白的作用，从而促进了结肠肿瘤发生。Abdulamir 等［26］在小鼠模型中发现，牛链球菌能通过增加细胞增殖和IL-8的产生而促进癌前病变的发展，同时牛链球菌壁提取的抗原能通过过表达环加氧酶-2来促进人腺上皮细胞癌变。Huycke等［27］发现粪肠球菌在体内和体外实验中均能产生细胞外的超氧化物从而损伤结肠上皮细胞的DNA，采用定量PCR发现该细菌数量在CRC患者中显著高于正常人。但另一方面，细菌的代谢产物也能降低CRC的风险，包括丁酸盐和其他短链脂肪酸等。在体内丁酸盐主要靠丁酸盐产生菌提供，包括柔嫩梭菌和拟球梭菌两种。大量充足的丁酸盐能够减少DNA氧化性损伤，诱导DNA损伤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞生长和降低致癌酶的活性，从而抵抗结肠炎和CRC。

2 肠道菌群的靶向治疗策略

已有证据表明，高脂高热量饮食导致的肠道菌群失衡是肥胖、胰岛素抵抗和其他代谢综合征发展的重要因素。体内有益细菌（例如双歧杆菌）的减少和促炎性致病菌（例如脱硫弧菌）的增加与人类及啮齿动物的肥胖、系统性炎症及代谢综合征的发展相关［28］。例如，从人类肠道中分离出的阴沟肠杆菌B29能够产生内毒素并且引起小鼠初期肥胖；同时，另外一种消化道细菌Akkermansia muciniphila能够降低高脂饮食诱导的肥胖及其并发症［29］。Everard等［30］发现在肥胖和2型糖尿病小鼠中Akkermansia spp.的数量非常少，而丰富的Akkermansia spp.能改善高脂饮食诱导的代谢失调，包括增加肠道内源性大麻素的水平、控制炎症和胰岛素抵抗。上述表明，干预高脂饮食诱导的肠道菌群改变是治疗肥胖和代谢综合征的有效方法。

2.1益生菌和益生元 目前，作为肠道菌群靶向治疗策略，口服益生菌已被用来治疗代谢综合征，这类活性微生物通过饮食调节从而影响肠道菌群的结构并作用于宿主。许多益生菌的作用包括抗感染、抗炎症及提高对疾病的敏感性等，能成功地改变宿主的免疫应答。例如增强外周血白细胞和NK细胞的吞噬活性，刺激非特异免疫球蛋白IgA产生和特异抗体的应答。研究表明，乳酸菌和双歧杆菌能影响代谢综合征相关的肠道菌群，从而不同程度地抑制小鼠肥胖及其并发症，但并不是所有受益生菌影响的肠道微生物都能改善代谢综合征。只有那些具有特定功能的微生物才能与此相关，例如抑制疾病表型的微生物，或促进疾病表型的微生物［28］。糖尿病鼠口服干酪乳杆菌后血糖水平明显降低并抑制CD4+T细胞（辅助性T细胞）和细胞因子的产生，这些细胞因子包括IFN-γ和IL-2，都会诱导成人隐匿性自身免疫性糖尿病。另外，乳杆菌能抑制四氧嘧啶对小鼠胰岛β细胞的破坏，同时也能抑制自身免疫对非肥胖糖尿病小鼠胰岛β细胞的破坏。Carvalho等［31］人采用3种益生菌：副干酪乳酸杆菌Lactobacillus paracasei CNCM I-4270、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus I-3690和双歧杆菌Bifidobacteriumanimalis subsp lactis I-2494，使其单独作用于高脂饮食小鼠12周，发现均能够抑制小鼠体质量的增加，并且能显著改善体内糖-胰岛素平衡和肝脂肪变性［32］。

在过去的十年里，高通量测序技术快速发展。采用454焦磷酸测序技术分析排泄物中细菌16S rRNA基因发现，益生菌菌株改变了被高脂饮食干扰后的肠道菌群的总体结构，使高脂饮食的肥胖老鼠体质量向正常转变。研究发现醋酸盐能通过复杂机制抑制体质量增加和糖尿病中的炎症。副干酪乳酸杆菌和鼠李糖乳杆菌能够增加体内醋酸盐但不影响脂多糖结合蛋白的循环，与此相反，双歧杆菌不增加醋酸盐却能够显著减少动物脂肪和TNF-α基因的表达且能降低内毒素循环负担，由此可以看出肠道菌群的改变会引起系统内肠道内毒素的减少和醋酸盐的增加［33］。巨噬细胞浸润是引起慢性脂肪炎症、胰岛素抵抗和肥胖并发症的根本原因，在脂肪组织中，炎性因子由浸润的巨噬细胞分泌，巨噬细胞通过增加炎性因子的表达和抑制脂肪细胞的分化导致胰岛素抵抗的发生和发展。在脂肪细胞中，巨噬细胞浸润程度的减少与相关益生菌的减少有关，减少巨噬细胞浸润可能是益生菌保护高脂饮食小鼠的一种潜在机制。

目前已知益生元能够靶向作用于双歧杆菌和乳酸菌，通过选择性刺激内生有益菌株而产生抗菌作用或者与病原菌竞争受体来调节宿主的免疫应答。益生元是一组人体不易消化的由结肠共生微生物发酵的物质，如菊粉、低聚糖、乳果糖和抗性淀粉，通过选择性刺激特定肠道细菌的生长来改善宿主的健康状况。益生菌和益生元均能减少早期婴儿腹泻的发生，减轻腹泻严重程度，并能阻止抗生素诱导的腹泻和食物过敏［34］。另外，合生元是一种联合益生菌和益生元的饮食干预，被证明在UC患者中是可行的治疗策略。

2.2粪菌移植 近几年，粪菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）已成为治疗难辨梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile， CDI）感染的有效选择，同时也作为一种恢复肠道生理平衡，治疗胃肠功能性疾病的探索手段。目前抗生素治疗CDI效果有限，治疗手段主要还是依靠外科手术，然而外科手术仍然有50％的病死率。1958年，Eiseman等［35］首次使用粪便灌肠剂治疗结肠炎，4例严重的伪膜性肠炎患者均痊愈。这种治疗是将供体的肠道微生物移植到受体肠道中，从而使受体肠道微生物群落结构恢复正常。世界上最早用此方法治疗人类疾病的是中国东晋时期（公元300～400年）的葛洪，其所著的《肘后方》记载用人粪清治疗食物中毒、腹泻和发热患者。南京医科大学第二附属医院张发明成功将FMT标准化，并在美国临床试验网站上注册了3项临床试验［36］。该治疗的常规是将30 g供体新鲜粪便用150 ml 0.9％氯化钠悬浮并且过滤去渣，然后通过鼻胃管、结肠镜或保留灌肠等途径输入肠内。利用FMT还可以治疗其他肠道疾病，如FMT治疗55例肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）和IBD患者，其中有20例治愈，9例症状减轻，还有26例无应答；另外45例慢性便秘的患者通过结肠镜用FMT治疗之后，其中40例便秘、胀气和腹痛的症状有所减轻，有18例在粪菌移植9～19个月后恢复正常排便；用FMT治疗IBS患者平均11月后，有70％的患者症状缓解，尤其是腹痛、胀气、消化不良等症状都有所改善［37-38］。

尽管初步研究已取得较好成果，然而我们对人类微生态、微生物与宿主之间的相互作用并没有完全了解，这种FMT治疗方法还存在很多挑战。不少人认为这种治疗方案缺乏大规模临床试验和长期随访结果，再加上大多数受体是存在肠道系统问题的老年患者，尤其是存在IBD伴随肠道粘膜屏障破坏和自身粘膜免疫缺陷的情况，发生传染性疾病的风险会增加。此外，在大规模制造粪菌阶段，存在病原体污染的可能，会感染更多患者。因此须要建立一种安全机制，即针对一个受试者，只允许一个捐赠者提供一定剂量的移植粪菌，确保个体捐赠所带来的风险是有限的，将感染微生物群、传染疾病的概率降到最低［39］。

2.3生物活性药物 基于肠道菌群组合多样性的研究，从医学研究角度来看是一个很有意义的挑战。事实上，动物和中药材中的共生微生物能合成具有生物活性的代谢产物表明，肠道菌群可能是未来开发新药的来源［40］。一些海绵中的抗癌代谢物，如园皮海绵内酯、软海绵素B和苔藓虫素1被认为是来源于它们的微生物体并被应用于临床试验阶段［41］。因此，采用新的克隆技术和生物合成表达技术使共生微生物成为潜在的生物反应器，控制生物活性分子的生成。目前元基因组学的应用整合了高通量DNA测序和生物信息学工具，能鉴定出共生微生物基因编码的生物活性化合物，对有兴趣的基因可利用基因组序列标签直接从共生细菌中分离或者从克隆文库中筛选出来并连接到最佳载体上，将载体转化到指定的宿主中编码出新的生物合成治疗产物［1］，从中发掘并研制有效的药物。

3 总结与展望

肠道菌群的基因组并不像人类的基因组那么完整，共生肠道菌群的结构很容易被外界环境因子改变。比如用抗生素治疗幽门螺杆菌诱导的慢性消化性溃疡，由于广谱抗生素缺乏特异性和对免疫系统的有效性，导致微生物群落的结构发生改变，肠道微生态被破坏。另外，肠道菌群频繁暴露于抗生素和疫苗会导致肠道菌群基因的快速转变，从而加速对治疗手段的耐受。因此，肠道菌群的探索不只限于诸多疾病的革命性治疗方案，还应探索在新的靶点和候选药物方面如何有效提高临床治疗效果和药物行业的创新生产力。

肠道微生物的靶向治疗须要战略性思考肠道菌群和人类的关系，也须要进行全球性的临床试验。我们应该系统地探索人类复杂疾病的发生发展与肠道菌群多样性之间的本质联系，注重肠道菌群在病理学和药理学上的变化，进一步全面描述疾病的多层面和系统药物的关键应答，从而更全面地了解疾病或者药物应答的生理生化变化。未来的15～20年，该领域将融合各个交叉学科的研究而飞速发展，人类肠道菌群的结构及其特定的生物功能将被揭开神秘的面纱，多种共生微生物通过与抗生素、益生菌和益生元的结合，可能成为一种新的治疗方法。

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（2016-07-18收稿 2016-09-26 修回）

（责任编委 曲 芬 本文编辑 闫晶晶）

Research progress of the relationship between intestinal flora and diseases

QIAN Mei-rui， WU Kai-chun*
State Key Laboratory of Cancer Biology， Xijing Hospital of Digestive Diseases， The Fourth Military Medical University， Xi’an， Shanxi 710043， China

， E-mail: kaicwu@fmmu.edu.cn

Many diseases are associated with intestinal flora imbalance. A number of gut microbes involving in the regulation of metabolism and the immune system of the host determines the body state of health and disease by interacting with environmental factors. This review focuses on the research progress of the relationship between intestinal flora and diseases such as the metabolic syndrome，inflammatory bowel disease and colorectal cancer to further identify its role in human health， and explores the treatment of these diseases through probiotics and fecal microbiota transplantation.

intestinal flora； metabolic syndrome； inflammatory bowel disease； colorectal cancer； fecal microbiota transplantation

R37

A

1007-8134（2016）05-0298-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.011

国家自然科学基金创新研究群体（81421003）

710043 西安，第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室（钱美睿），消化内科（吴开春）

吴开春，E-mail: kaicwu@fmmu.edu.cn