TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病相关性的研究进展

李 晨，万志红，辛绍杰

·综 述·

TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病相关性的研究进展

李 晨，万志红，辛绍杰

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL）归属于肿瘤坏死因子超家族，与死亡受体结合后，激活caspase瀑布样级联反应，可诱导肿瘤细胞、转化细胞及病毒感染细胞发生凋亡，而对正常组织及细胞无凋亡诱导作用。TRAIL及其受体通过与HBV、细胞因子等的相互作用，在HBV相关慢性肝病的发病机制中发挥着重要作用。此外，体内TRAIL表达还与慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗存在一定的关联性。本文对TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病的相关性进行综述，为进一步明确两者间的关系提供理论依据。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；HBV；慢性肝病

1995年Wiley等[1]首先从外周血淋巴细胞和人心脏组织中克隆并发现肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL），该配体与相应受体结合后可诱导多种肿瘤细胞凋亡，对正常组织及细胞无凋亡诱导作用[2-3]。近些年发现TRAIL及其受体在HBV相关慢性肝脏疾病的发病过程中发挥重要作用。本文对TRAIL及其受体的基本情况、TRAIL及其受体介导的细胞凋亡机制、TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病的关系等方面的研究进展做如下综述。

1 TRAIL及其受体基本情况

TRAIL基因定位于染色体3q26，与FasL类似，编码281个氨基酸，属于Ⅱ型跨膜蛋白，分为胞内、跨膜和胞外3个区段，属TNF超家族。N端位于胞内，第15～40位氨基酸残基为疏水跨膜区，没有明显的信号肽序列。C端第41～281位氨基酸为胞外区。胞外区在半胱氨酸蛋白酶作用下水解为只含有C端第114～281位氨基酸的可溶型TRAIL[4]。人体TRAIL以膜结合型、可溶型两种形式存在，膜结合型TRAIL和可溶型TRAIL在体外均能诱导多种肿瘤细胞凋亡，发挥生物学功能。TRAIL在第137～152位氨基酸残基形成一个具有12～16个氨基酸的插入环，可插入受体的TRAIL相关结合位点，保证与受体特异性结合，这也是TRAIL与其他TNF家族成员在结构上的主要区别[5]。TRAIL广泛表达于人体多种细胞及组织，如NK细胞、T淋巴细胞、NKT细胞、树突状细胞、单核细胞和肺、脾、肾、前列腺、卵巢、小肠、结肠、心脏、胎盘和骨骼肌等，在脑、肝和睾丸等部位无表达[6]。

人类共有5种TRAIL特异性结合受体，按结构和功能可分为以下3类：①死亡受体（death receptor, DR），包括DR4（TRAIL-R1）、DR5（TRAIL-R2）两种受体。二者均含有细胞内死亡结构区域（death domain, DD），与TRAIL结合后能将TRAIL的死亡信息传递至细胞内，激活半胱氨酸蛋白酶系统，最终导致细胞凋亡。DR4是由455个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，主要表达于外周血淋巴细胞、脾、小肠及胸腺等部位。DR5是由411个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其结构与DR4极为相似，胞外区高度同源，总体同源性为58％。两者跨膜区后均为一个大小为70个氨基酸的DD。DR5主要表达于胎肝、胎肺、成人外周血淋巴细胞、脾及肝等部位。研究表明：DR4、DR5在肝癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、脑癌、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤中均高表达[7-9]。体外实验证实，相比较于DR4，DR5在TRAIL诱导的凋亡中可能发挥更为重要的作用。当DR过度表达时，也可不依赖相应的配体而直接诱导细胞凋亡[10]。②诱饵受体（decoy receptor, DcR），包括DcR1（TRAIL-R3）、DcR2（TRAIL-R4）两种受体。DcR1是由259个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，无胞浆区DD，主要表达于心脏、胎盘、肺、肝、肾、脾、外周血淋巴细胞和骨髓等部位。DcR2是由386个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其结构与DcR1相似，但在胞内含有1段大小为24个氨基酸的DD，约为正常DR中DD的1/3，可促进抗凋亡转录因子NF-κB的活化。DcR2 主要表达于多种正常组织，在大多数肿瘤细胞中不表达。DcR1、DcR2可与DR4、DR5竞争性地结合TRAIL，由于DcR1、DcR2缺少DD，与TRAIL结合后也不会诱导细胞凋亡，因此对正常细胞起到保护作用[11]。③可溶性受体（osteoprotegein, OPG），即骨保护素，是一种分泌型糖蛋白，作为TNF受体超家族的特征，OPG包含四个富含半胱氨酸域，但缺乏跨膜区，不能分泌蛋白质。此外，OPG包含两个死亡域同源区以及一个肝素结合位点。OPG的死亡域同源区与TRAIL结合不能转导细胞凋亡信号。OPG在体内具有抑制破骨细胞发生、增加骨骼密度的作用[12]。OPG的结合位点与DR5重叠，但与TRAIL结合的亲和力比DR5弱。OPG主要表达于肺、心、肾和胎盘等部位，能够抑制TRAIL诱导的Jurkat细胞（人外周血白血病T细胞）凋亡[13]，能通过siRNA途径抑制TRAIL诱导的人乳腺癌细胞凋亡，同时TRAIL也能阻断OPG，从而抑制破骨细胞发挥的生理作用[14]。

一般情况下，正常细胞高表达DcR，而肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞不表达或低表达DcR。因此，正常细胞由于发挥DcR作用对TRAIL具有免疫性，肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞由于缺乏DcR而被TRAIL识别并诱导凋亡。有研究显示，TRAIL与DR结合受温度因素调控，4 ℃时TRAIL与DR4、DR5、DcR1、DcR2和OPG结合力相同，37 ℃时TRAIL与DR5结合力最高，与OPG结合力最弱，由于37 ℃是人体恒温温度，因此这也可能是DR5在人体内容易与TRAIL结合发挥重要生物活性的原因之一[15]。

2 TRAIL及其受体介导的细胞凋亡机制

TRAIL在人体内主要参与机体的免疫抑制、免疫调节及免疫应答等生理过程，最主要的生物学特点为选择性细胞毒功能，即仅诱导肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞发生凋亡，而不能诱导正常细胞凋亡[16]。TRAIL诱导细胞凋亡的途径与机制尚不完全明确，目前认为TRAIL通过与细胞膜上的DR结合而激活细胞凋亡，信号途径与Fas途径基本相似。TRAIL与DR4、DR5胞外部分结合，形成配体/受体三聚复合物，诱导DR的DD与Fas相关蛋白的死亡结构域（Fas-associating protein with death domain, FADD）结合。FADD招募起始caspase前体而形成死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex, DISC），caspase前体通过自身水解成活化的caspase，并进一步激活caspase瀑布样级联反应。caspase-8首先被激活，可以通过线粒体非依赖型途径，激活caspase-3、caspase-6和caspase-7而诱导细胞凋亡，也可以通过线粒体依赖型途径，引起线粒体跨膜电位降低或破坏，促使线粒体释放活性物质，促使caspase-9前体自身催化成有活性的caspase-9，进而传递细胞凋亡信号[17-19]。

除上述凋亡诱导信号途径外，TRAIL与受体结合后，还能激活AKt途径、NF-κB、蛋白激酶C及促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）家族成员等，这些因子活化后可以对TRAIL诱导的凋亡途径进行调节。值得一提的是，有研究表明TRAIL与内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）存在较为密切的联系。一方面ERS可以通过CHOP上调DR5，从而促进TRAIL诱导的细胞凋亡，该种作用可被花姜酮、塞来考昔和槲皮素等药物增强[20-21]；另一方面TRAIL激活caspase后，B细胞受体相关蛋白31（BAP31）、免疫球蛋白结合蛋白基因等表达明显增多，激活PERK （PKR-like ERkinase）-eIF2α （eukaryotic initiation factor 2α）-ATF4 （activating transcription factor 4）-CHOP（CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein）等ERS途径，从而诱导细胞凋亡[22]。

3 TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病的关系

HBV感染可导致肝细胞死亡及肝损伤，从而进展至慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌，甚至发生肝衰竭。目前认为肝细胞凋亡失衡是导致HBV相关慢性肝病的重要发病机制，肝细胞凋亡不足可能导致HBV不易被人体清除从而出现HBV感染慢性化；肝细胞凋亡过剩则可能导致肝细胞大量死亡从而出现HBV相关肝衰竭；TRAIL与DcR结合还可能导致肿瘤细胞凋亡减少从而出现免疫逃逸。TRAIL及其受体在其中均发挥了重要的作用。

3.1 TRAIL及其受体与HBV的关系 首先，HBV本身可调节TRAIL及其受体导致的肝细胞损伤。HBV是嗜肝DNA病毒家族的溶原性病毒，基因组呈松弛环状双链结构，含有4个开放读码框架区，其中X区所编码产物为HBx蛋白，该产物是一种多功能调节蛋白，具有广泛的反式激活功能，在病毒复制转录、细胞内信号转导、基因整合、组织损伤、细胞周期进程、细胞增殖与凋亡、蛋白降解以及肝细胞的遗传稳定性等进程中发挥重要作用。有研究表明HBx蛋白可通过上调MiR-125a，抑制A20 E3泛素蛋白连接酶，下调caspase-8 K-63连接多聚泛素化等方式作用TRAIL及其受体，促进肝细胞凋亡发生。一项对HepG2、HepG2.2.15细胞的体外研究证实，HBV复制可以依赖HBxAg上调TRAIL-DR4受体，从而增加TRAIL所致细胞凋亡。运用拉米夫定抑制HBV复制，可下调TRAIL-DR4受体表达，并使TRAIL诱导的细胞凋亡功能减弱[23]。此外，HBV基因组、HBV前S2蛋白、羧基末端截短型HBV表面抗原中蛋白均可上调TRAIL及其受体导致的细胞凋亡[24-25]。一项研究显示，转染携带HBV核心蛋白（HBc）基因质粒的人肝细胞癌BEL7402以及转染了HBc的急性乙型肝炎（乙肝）模型细胞系表面DR5表达均明显下降，DR4、DcR1和DcR2表达均无变化，细胞对TRAIL介导的凋亡作用不敏感；敲除了HBc基因的该种细胞及模型细胞系对TRAIL介导的凋亡敏感性明显增加。81％慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者血清中HBc检测呈阳性，同时血清DR5水平低于正常人。上述研究结果表明HBc可以下调DR5表达，从而抑制TRAIL介导的肝细胞凋亡[26]。

其次，细胞因子可调节TRAIL及其受体导致的肝细胞损伤。研究发现IL-8、IL-33、IFN-α及IFN-γ对TRAIL诱导的细胞凋亡均有增强作用[27-28]，而在HBV相关慢性肝病患者体内，特别是HBV相关肝衰竭患者体内，存在促炎因子与抑炎因子表达失衡[29-32]。当出现HBV相关慢性肝病时，众多细胞因子上调TRAIL及其受体表达，从而导致肝细胞凋亡过剩，最终发生肝损伤。

再次，机体主要依靠HBV抗原表位特异性细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）发挥细胞裂解和非细胞裂解两种作用清除感染HBV的肝脏细胞，在发生HBV相关慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure, ACLF）时，往往存在CTL缺乏和活性不足，从而导致不能有效控制HBV感染导致的肝脏炎症[33]。人体肝脏和外周血含有大量与天然免疫有关的免疫细胞，其中NK细胞约占肝内淋巴细胞的30％～50％，约占外周血淋巴细胞的5％～10％。在HBV相关ACLF患者CTL功能低下时，天然免疫系统在该类疾病的发生发展中可能起着重要作用[34]。有研究显示，在CHB急性发作期，机体可以通过肝脏NK细胞表面的TRAIL，与肝细胞DR结合，导致肝损伤[35]。因此NK细胞介导的TRAIL表达增多，可能是慢性HBV感染导致肝脏炎症的发病机制之一。

3.2 TRAIL及其受体与CHB、乙肝肝衰竭的关系 目前在临床层面关于TRAIL及其受体与CHB、乙肝肝衰竭等HBV相关慢性肝病患者的研究相对较少，且结果并不完全统一，甚至出现截然相反的结果。有研究显示，CHB患者外周血可溶性DR5水平明显低于正常人，与ALT、TBIL水平呈负相关，与白蛋白/球蛋白比值、HBsAg滴度及HBeAg滴度呈正相关，轻度CHB患者外周血可溶性DR5水平高于中度及重度CHB患者[36]。另一项研究则发现轻中度CHB患者、重度重型CHB患者和乙肝肝硬化患者的血清可溶型TRAIL（sTRAIL）水平均低于正常对照人群，但外周血单个核细胞TRAIL mRNA水平均高于正常对照人群[37]。与之相反，来自Han等[38]的报道显示CHB患者sTRAIL水平显著高于正常对照人群。

一项针对HBV DNA＞17 000 IU/ml的CHB患者的研究显示，在开展48周聚乙二醇IFNα-2a联合阿德福韦酯抗病毒治疗后，对于取得HBsAg血清学转换的患者，初始治疗时存在CD56brightNK细胞高表达，CD56dimNK细胞低表达；CD56brightNK细胞上趋化因子受体CX3CR1低表达，CD56dimNK细胞上抑制性受体NKG2A低表达。治疗结束时CD56brightNK细胞上TRAIL、IFN-γ高表达[39]。另一项单用聚乙二醇IFNα-2a治疗HBeAg阴性CHB患者的研究显示，治疗过程中患者CD8+T淋巴细胞绝对值、HBV特异性CD8+T淋巴细胞绝对值均明显下降，而CD56brightNK细胞数量明显增加，NK细胞通过IL-15、NKP46使TRAIL、IFN-γ表达均增高。取得TRAIL应答（较治疗前至少增加10×TRAIL CD56brightNK 个/ml）患者的HBV DNA载量、HBsAg滴度下降更为显著[40]。提示CD56brightNK细胞TRAIL表达与CHB患者抗病毒治疗应答相关，CD56brightNK细胞可能通过高表达TRAIL，使CHB患者取得更好的抗病毒效果。

一项研究显示，慢性乙型重型肝炎（即HBV相关肝衰竭）患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）TRAIL mRNA水平明显高于健康对照组，存活组患者PBMC TRAIL mRNA水平明显高于死亡组[41]。另一项研究显示重型肝炎患者（其中乙肝肝衰竭患者占50％）PBMC TRAIL mRNA的水平及血清sTRAIL的水平均明显高于健康对照组。血浆置换治疗后患者PBMC TRAIL mRNA水平下降，而血清sTRAIL水平无明显变化。治疗有效组PBMC TRAIL mRNA水平、血清sTRAIL水平较治疗无效组下降更为明显[42]。一项对CHB、乙肝肝硬化和乙肝肝衰竭患者肝脏病理的研究发现，HBV相关慢性肝病患者肝脏TRAIL表达整体高于健康对照者，其中CHB患者肝脏TRAIL表达明显高于健康对照者和乙肝肝硬化、乙肝肝衰竭患者，而乙肝肝硬化、乙肝肝衰竭患者肝脏表达TRAIL与健康对照者则无明显差异。上述研究提示乙肝肝衰竭患者PBMC TRAIL mRNA水平、血清sTRAIL水平可能与疾病严重程度、预后及治疗应答相关，而肝脏TRAIL表达与疾病严重程度可能无相关性[43]。

4 小结及展望

综上所述，TRAIL在人体中主要通过与死亡受体结合的方式，针对肿瘤细胞、转化细胞及病毒感染细胞发挥诱导凋亡作用，而对正常细胞无影响，具有很强的免疫特异性。现有研究表明，TRAIL及其受体在HBV相关慢性肝病的发病过程中起到非常重要的作用，但仍有一些问题尚待解决。①目前关于TRAIL及其受体与HBV相关慢性肝病，特别是与HBV相关肝衰竭的临床研究较少，且研究结果不完全一致，尚不能为临床相关领域充分运用。②TRAIL及其受体诱导肝细胞凋亡失衡可能是HBV相关慢性肝病的重要发病机制，如果TRAIL及其受体发挥的诱导凋亡作用较弱，可能导致HBV感染慢性化、肝癌细胞免疫逃逸；如果这一作用较强，又可能导致肝脏损害过重，甚至出现肝衰竭。因此，寻找到TRAIL及其受体诱导HBV感染肝细胞凋亡的平衡点至关重要，也是有效预防治疗该类疾病的关键点。③TRAIL以膜结合型、可溶型两种方式表达，两者均能发挥生物学功能，现有研究未明确两者在HBV相关慢性肝病患者体内表达是否存在一致性，是否与该类患者疾病严重程度及预后存在相关性。④NK细胞是肝脏中重要的免疫细胞，发生HBV相关慢性肝病时，患者肝内及外周血NK细胞均会发生变化。既往研究提示NK细胞TRAIL表达可能与CHB患者抗病毒治疗应答相关，有理由相信NK细胞表达TRAIL很有可能是机体诱导HBV感染肝细胞凋亡的重要途径，须要进行更加深入的研究，为今后治疗提供新靶点。⑤针对TRAIL及其受体发挥的诱导细胞凋亡作用是否能够开发新药运用于临床，目前尚无定论。针对肿瘤，外源性TRAIL治疗已进入临床研究阶段，但疗效尚不确切，而HBV相关肝衰竭主要由于细胞凋亡过多所致，因此应用TRAIL治疗策略也不同，是否可以运用c-FLIP蛋白、Bax蛋白等物质阻断TRAIL诱导肝细胞凋亡途径，从而减少肝细胞凋亡，最终减轻肝损伤，值得今后探讨。

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（2016-11-08收稿 2016-12-02修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 赵雅琳）

Advances in the correlation between TRAIL and its receptors and HBV-related chronic liver disease

LI Chen, WAN Zhi-hong*, XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Centre, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) belongs to the tumor necrosis factor (TNF) superfamily. After TRAIL bound to death receptor, waterfall-like cascade reaction of caspase can be activated. Tumor cells, transformed cells and virus-infected cells can be induced to undergo apoptosis by this reaction, but it has not produce apoptosis function in normal tissues and cells. By interacting with hepatitis B virus (HBV), cytokines and other factors, TRAIL and its receptors play an important role in the pathogenesis of HBV-related chronic liver disease. In addition, it has a correlation between TRAIL expression in vivo and chronic hepatitis B (CHB) patients with antiviral treatment. This review focuses on the correlation between TRAIL and its receptors and HBV-related chronic liver disease, and provides a theoretical basis for their relationship.

TRAIL; HBV; chronic liver disease

R512.6

A

1007-8134(2016)06-0370-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.013

国家自然科学基金面上项目（81371800）；解放军第三〇二医院创新课题（YNKT2014007）

100039 北京，解放军第三〇二医院肝衰竭诊疗与研究中心（李晨、万志红、辛绍杰）

万志红，E-mail: wanzhihong302@163.com；辛绍杰，E-mail: xinshaojie302@163.com

*Corresponding author. WAN Zhi-hong, E-mail: wanzhihong302@163.com; XIN Shao-jie, E-mail: xinshaojie302@163.com