抗HIV-1药物的研发特点及进展

常 帅，庄道民，李 林，刘思扬，李韩平，刘永健，鲍作义，李敬云，刘 杰

抗HIV-1药物的研发特点及进展

常 帅，庄道民，李 林，刘思扬，李韩平，刘永健，鲍作义，李敬云，刘 杰

目前高效抗逆转录病毒联合疗法在HIV的治疗中取得了很好的疗效，在国内外得到广泛应用。目前已有6类30余种抗逆转录病毒药物应用于抗病毒治疗，主要包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、膜融合抑制剂和CCR5辅助受体拮抗剂，分别作用于HIV复制的不同环节。此外，还有许多其他新型药物正处于研发和临床试验阶段。

HIV；抗逆转录病毒药物；耐药性

1 前 言

HIV在全球大肆蔓延，据估计在全球15～49岁的成年人中，平均有0.8％的人发生HIV感染[1]。目前采用几种抗病毒药物联合使用的高效抗逆转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy, HAART）方案，极大地降低了HIV感染者体内的病毒载量，延缓了疾病进程[2-3]。这些作用于病毒生命周期不同环节的各类药物的研发和应用，可以说是艾滋病预防和治疗领域的一个最重要的进步[4]，使其从一个全球流行的传染病发展为一种药物可控的慢性病[5]。据联合国艾滋病联合规划署的最新报道，截至2015年6月，全球共有1580万感染者接受了抗病毒治疗。尽管在艾滋病防控方面取得了很大的进步[3]，但是要真正实现疾病治愈还有很长的路要走。除了耐药性这一严重问题外，长期用药还会给患者带来严重的毒副作用，且目前的治疗方法并不能完全清除病毒。鉴于这些问题，研究和开发新型抗HIV药物就显得尤为紧迫。随着人们对HIV复制过程和感染机制的认识不断深入，可供选择的抗HIV药物极大地丰富起来，尤其是新靶点药物的出现，指引了抗HIV药物研发的新方向，也为艾滋病治愈带来了新希望。本文就对目前抗HIV-1药物的研发进展进行综述。

2 抗HIV-1药物的研发历程与特点

1978年，美国癌症学会（National Cancer Institute, NCI）与葛兰素史克公司通力合作研制开发出首个抗HIV药物——齐多夫定（zidovudine, AZT）[6-7]。 随后的5年时间内，陆续有另外2种核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NRTIs）通过批准应用于临床。从1995年开始，针对新靶点的药物研发就一直处于火热状态。1995—1996年批准通过的首个蛋白酶抑制剂（protease inhibitors, PIs）saquinavir以及随后的非核苷类逆转录酶抑制剂（nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTIs）nevirapine带来了治疗的革新。2003年膜融合抑制剂（fusion inhibitors, FIs）通过批准，成为治疗耐药患者的第一个药物[8-10]。

抗逆转录病毒药物的研发需要长达10～15年的时间，首先是对具有潜在靶点的化合物进行化学和药效学方面的初筛，然后采取体外病毒培养、实验动物等临床前实验，最终是对大量患者进行毒性、半衰期和体内抑制活性的临床试验[11]。随着现代分子生物学的快速发展，偶然发现潜在药物的方法早已被基于作用机制定向选择的方法所取代。目前的方法包括：①病毒复制和酶活性分析的高通量筛选；②根据同源性酶或作用靶点对抑制剂进行优化；③根据病毒蛋白结构进行合理的药物设计。在20世纪90年代早期，药物筛选方法连同相应的技术进步加速了抗逆转录病毒药物的研发进程。

3 抗HIV-1药物

根据作用靶点的不同，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准上市的抗HIV-1药物主要分为6大类：NRTIs、NNRTIs、PIs、整合酶抑制剂（integrase inhibitors, INIs）、FIs和CCR5辅助受体拮抗剂。

3.1 NRTIs NRTIs是第一种批准上市的抗HIV-1药物，是HAART的一个重要组成部分。它们是一些在核糖环位置缺乏3´-羟基的核苷或核苷（酸）类似物，通过与逆转录酶的天然底物竞争性的掺入新的DNA链，造成逆转录过程的终止，从而阻断病毒的复制。目前FDA批准通过的NRTIs有8种：abacavir（ABC, Ziagen）、didanosine（ddI, Videx）、emtricitabine（FTC, Emtriva）、lamivudine（3TC, Epivir）、stavudine（d4T, Zerit）、tenofovir disoprovil fumarate（TDF, Viread）、zalcitabine（ddC, Hivid）和zidovudine（AZT, Retrovir）。由于上述NRTIs之间存在严重的交叉耐药性，以及长期服药毒性等问题，人们也一直在寻找新的NRTIs。

3.2 NNRTIs NNRTIs是一类小分子化合物，主要是根据逆转录酶的分子结构设计而成。NNRTIs通过与逆转录酶结合（不覆盖其活性位点），使其形成疏水性的口袋，导致晶体结合位点空间构象发生改变，从而降低酶活性，发挥抑制作用。与NRTIs不同，这些非竞争性抑制剂并不能对诸如HIV-2和猴免疫缺陷病毒之类的其他慢病毒的逆转录酶产生抑制作用。NNRTI结合口袋仅在有NNRTIs时才出现，该口袋由疏水性残基（Y181、Y188、F227、W229和Y232）和亲水性残基（K101、K103、S105、D192、E224和E138）组成。目前已上市的NNRTIs有4种：delavirdine（DLV, Rescriptor）、efavirenz（EFV, Sustiva）、etravirine（Intelence）和nevirapine（NVP, Viramune）。还有几种正处于研发阶段，例如rilpivirine正处于Ⅲ期临床试验阶段。与etravirine一样，rilpivirine属于芳基嘧啶类似物，是很有效的二代NNRTIs。几个实验室最近新报道了一种核苷酸竞争逆转录酶抑制剂，它与NRTIs缺乏3´-羟基集团不同，可以可逆的抑制核苷酸与逆转录酶活性位点的结合[12]。目前研发的新型NNRTIs doravirine（之前称为MK-1439），对于携带K103N和Y181C突变的病毒株仍有抑制作用[13]。有研究发现，单一doravirine连续治疗7 d可以使HIV载量下降约1.3 log[14]。随访研究亦证实doravirine具有与EFV相同的抑制效果，且不良反应更小[15]。

与逆转录酶的dNTP结合部分不同，NNRTIs口袋并不需要高度保守的活性位点。因此，尽管NNRTIs具有很好的疗效，但是由于其基因屏障较低，单一的点突变即有可能引起药物结合力的下降，这在临床上表现为耐药性。有时仅仅几个突变的出现就会造成对于几乎所有NNRTIs发生严重的交叉耐药性。NNRTIs的耐药性相关突变位点都在口袋里或口袋周围。当逆转录酶区累积几个突变，一代NNRTIs即快速出现高度耐药性，最常见的NNRTIs突变是K103N和Y181C。EFV是最多见的NNRTIs，其耐药突变位点多为K103N，而Y181C则在NVP治疗中较为多见[16-17]。尽管NVP与EFV在结构上存在一些差异，但它们之间却表现出一些交叉耐药性[18]。二代NNRTIs比一代NNRTIs基因屏障高，需要多个位点的出现才会对药效产生影响[19]。与其他种类的药物不同，NNRTIs产生的单一突变对病毒复制适应性的影响较小。以上这些因素，例如基因屏障较低、耐药突变对病毒复制适应性的影响较小以及没有药物压力作用时这些突变的回复较慢，都有助于HIV-1 NNRTIs耐药病毒株在人群中的传播和存在的稳定性，这些都是在利用NNRTIs进行抗病毒治疗时须要特别关注的问题。

3.3 PIs PIs是比底物小很多的非水解多肽类似物，靶点是野生蛋白酶，可以阻断蛋白酶所介导的病毒颗粒的成熟过程[20]。目前已批准通过9种PIs：atazanavir（ATV, Reyataz），darunavir（TMC114, Prezista），fosamprenavir calcium（FOS-APV, Lexiva），indinavir（IDV, Crixivan），lopinavir（LPV），nelfinavir（NFV, Viracept），ritonavir（RTV, Norvir），saquinavir（SQV, Fortovase/Invirase）和tipranavir（TPV, Aptivus）。PIs联合RTV使用可以增加患者体内的药物浓度。目前更有研究证实，PIs单一制剂是一种有效的治疗方案[21]。

底物结合口袋关键位点的突变导致蛋白酶活性位点和PIs之间的范德华力降低，因此结合力下降，临床表现为耐药。PIs的基因屏障比NRTIs和NNRTIs更高，而且在有耐药突变存在的情况下，PIs仍然能够保持一定的抑制活性。除了NFV的基因屏障略低以外，大多数PIs（例如TMC114和TPV）都需要多个突变的累积才表现出耐药性[22]。耐药性的出现可引起酶催化活性下降15倍，但是次要突变的存在则可以增强酶的活性[20]。有研究表明gag区的cleavage位点的突变可以弥补突变所带来的损害，使其可以更好的复制[23]。针对一种PI的突变可能影响其它的PIs，因而存在一定程度的交叉耐药性。

3.4 INIs HIV前病毒基因组整合入宿主细胞基因组是HIV复制过程中的关键步骤之一，整合酶可以催化DNA链转移过程。多年前就已有研究发现整合酶可以作为药物的天然靶标，但是由于HIV整合酶不易溶解，妨碍了结构的解析和抑制剂的研发。第一个INIs raltegravir（RAL, Isentress）直到2007年才获得美国FDA的批准，随后elvitegravir（EVG, Vitekta）和dolutegravir（DTG, Tivicay）分别于2012年和2013年相继得到批准[24]。有研究发现每日仅须服用少量INIs就可以使病毒载量快速下降。DTG抑制活性也不差于RAL的抑制活性，且优于EFV和DRV/RTV的抑制活性。有临床试验表明RAL的病毒学和免疫学效果要好于EFV/ emtricitabine/TDF、ATV/RTV和DRV/RTV等复方制剂[25]。目前INIs对于病毒库的清除作用仍存在一定的争论。cabotegravir （之前称为GSK1265744）是一种与DTG化学结构类似的口服INIs，具有较强的抑制活性和较长的半衰期[26]。有研究证实口服单一cabotegravir即具有较强的抗病毒活性[27]。GS-9883是另一种新型INIs，目前正与TDF和FTC联合在未用药人群中进行试验 （NCT02607930和NCT02607956）。

INIs耐药基因屏障较低，也就是说1～2个突变即可引起RAL和EVG的敏感性下降，且RAL与EVG存在一定的交叉耐药性。研究表明N155H和Q148R（H/K）可以减少RAL的敏感性，且这两个突变对病毒的复制能力也有一定影响[28]。当出现主要耐药突变后，RAL没有残余活性[29]。总的来说，INIs的基因屏障要低于大多数的NRTIs和所有的PIs。尽管INIs近几年才进入临床，但是多重耐药株已经发现。二代的INIs仍在研发中，它们的耐药情况仍须进一步研究[25]。DTG是一种二代INIs，其基因屏障要高于RAL和EVG[30]，而且DTG对RAL/EVG耐药病毒株仍有抑制活性[31]。

3.5 进入抑制剂

3.5.1 FIs FIs可以抑制病毒感染新的细胞。目前在研的FIs主要是通过阻断gp120与细胞受体的相互作用而抑制病毒进入细胞。螺旋体抑制剂enfuvirtide（T-20, Fuzeon）在体内具有潜在的抑制活性[10]，已于2003年批准上市。由于T-20是多肽类似物，必须经皮下注射，所以开发口服的小分子FIs是研究的一个重要方向。

有研究发现T-20治疗14 d后出现耐药病毒株，耐药位点主要在HR1区（G36D、I37T、V38A、V38M、N42T、N42D和N43K）[32]。由于这些突变导致T-20的结合力下降，因而也使六螺旋缠绕效率和融合效率下降，所以病毒的复制适应性也受到一定的影响[33]。这些突变与其他进入抑制剂（粘附抑制剂或辅助受体抑制剂）不存在交叉耐药性，但是融合中间产物对靶点是gp41区的单克隆抗体敏感，可以通过延长这些中间产物的接触时间增强单克隆抗体的敏感性[33]。

3.5.2 CCR5辅助受体拮抗剂 CCR5是细胞表面的一个辅助受体，可以协助HIV进入并感染T细胞。Maraviroc（Selzentry）于2007年获批用于临床，可以阻断CCR5辅助受体，抑制病毒颗粒进入靶细胞[34]。口服小分子CCR5拮抗剂在猕猴模型中可以达到抑制HIV复制的目的[35]，还可以预防HIV的阴道传播[36]。但是，CCR5辅助受体拮抗剂对非CCR5嗜性的病毒没有抑制作用。CXCR4也是一种辅助受体，关于它的抑制剂（例如AMD3100）在临床试验中已终止[37]。目前有一种细胞治疗的方法是调整编码CCR5的DNA序列，使得患者细胞对于HIV不敏感。HAART能够有效地抑制CXCR4和CCR5毒株，并优先抑制CXCR4毒株，在CCR5辅助受体拮抗剂治疗失败的患者制定新方案时可作为参考[38]。

由于Maraviroc与宿主细胞蛋白结合，其耐药性与其他的抗病毒药物不同。CCR5拮抗剂有很多种耐药机制，其中最受关注的一个就是嗜性转换。一些研究认为由于CCR5拮抗剂的使用而出现CXCR4嗜性的病毒，从而使疾病进程加快。在利用同时表达CCR5和CXCR4分子的外周血单核细胞进行CCR5辅助受体拮抗剂的诱导耐药实验中，耐药病毒株仍然还需要CCR5辅助受体[39]。而且临床实验表明嗜性改变仅发生在Maraviroc治疗前患者体内就已含有CXCR4嗜性的病毒准种中[40]。因此，在体内和体外都很少见突变导致嗜性的改变。

3.6 其他 HIV整合入宿主细胞之后的转录过程须要HIV-1 Tat调节蛋白与RNA元件（TAR）结合。这个机制是HIV-1所特有的，因此目前认为这是一个很好的药物作用靶位。在过去的15年中发现了很多针对于HIV转录或者是Tat-TAR的小分子抑制剂，但是，所有的化合物都未通过I期临床试验。最近有研究报道了一种新的环状Tat肽可以与TAR强有力的结合，表现出很强的HIV-1抑制活性，但是，该药物不仅抑制HIV-1的逆转录过程，还对Tat介导的mRNA转录过程产生抑制作用[41]。此外，广谱中和抗体的靶点是HIV的膜，目前这些药物多处于I期临床试验阶段。有研究证实抗体3BNC117和VRC01有一定的抑制病毒作用，但是如何解决其耐药性仍是须要考虑的一个问题[42]。

4 小 结

尽管目前可以通过规范的HAART达到长期抑制HIV-1复制的目的，但是其仍然不能彻底清除病毒，而且当前可供选择的抗病毒药物还不能完全满足抗HIV感染的需要。因此亟须研发出新型抗病毒药物，通过临床前药效学评价，并且临床试验安全有效，来补充现有的治疗方案，这是HIV研究领域的一个热点。此外，抗病毒治疗的临床效果是由多个因素共同影响的[43]，HIV治疗进入了一个复方制剂和基因多态性（宿主和病毒）均须综合考虑的个体化治疗新阶段。在过去的几年时间中，有研究表明宿主因素对于耐药性的出现有很大的影响，对药物浓度产生影响的任何因素都可能影响药物的抑制活性，这些因素包括一些影响药物代谢从而影响药物浓度的酶类物质[44]。因此，进行生物化学以及临床研究，研发出有效的抗病毒药物，个体化合理选择治疗方案，将会是未来有效治疗艾滋病的基础。

[1]Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2014［R］. Geneva:UNAIDS, 2014.

[2]Broder S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic［J］. Antiviral Res, 2010, 85(1):1-18.

[3]De Clercq E. The nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, and protease inhibitors in the treatment of HIV infections (AIDS)［J］. Adv Pharmacol, 2013, 67:317-358.

[4]Montaner JS, Lima VD, Barrios R, et al. Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada: a populationbased study［J］. Lancet, 2010, 376(9740):532-539.

[5]Mahungu TW, Rodger AJ, Johnson MA. HIV as a chronic disease［J］. Clin Med (Lond), 2009, 9(2):125-128.

[6]Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial［J］. N Engl J Med, 1987, 317(4):185-191.

[7]Young FE. The role of the FDA in the effort against AIDS［J］. Public Health Rep, 1988, 103(3):242-245.

[8]Esté JA, Telenti A. HIV entry inhibitors［J］. Lancet, 2007, 370(9581):81-88.

[9]Tilton JC, Doms RW. Entry inhibitors in the treatment of HIV-1 infection［J］. Antiviral Res, 2010, 85(1):91-100.

[10]Lalezari JP, DeJesus E, Northfelt DW, et al. A controlled phase II trial assessing three doses of enfuvirtide (T-20) in combination with abacavir, amprenavir, ritonavir and efavirenz in non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-naive HIV-infected adults［J］. Antivir Ther, 2003, 8(4):279-287.

[11] Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Medicines in development for HIV/AIDS 2014 report［R/OL］. (2013-04-08) [2016-10-04]. http://www.phrma.org/report/medicines-indevelopment-for-hiv/aids-2014-report.

[12]Tremblay M, Bethell RC, Cordingley MG, et al. Identification of benzofurano[3, 2-d]pyrimidin-2-ones, a new series of HIV-1 nucleotidecompeting reverse transcriptase inhibitors ［J］. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(9):2775-2780.

[13]Lai MT, Feng M, Falgueyret JP, et al. In vitro characterization of MK-1439, a novel HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(3):1652-1663.

[14]Schürmann D, Sobotha C, Gilmartin J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, short-term monotherapy study of doravirine in treatment-naive HIV-infected individuals ［J］. AIDS, 2016, 30(1):57-63.

[15]Gatell JM, Morales-Ramirez JO, Hagins DP, et al. Forty-eightweek efficacy and safety and early CNS tolerability of doravirine (MK-1439), a novel NNRTI, with TDF/FTC in ART-naive HIV-positive patients［J］. J Int AIDS Soc, 2014, 17(4 Suppl 3):19532.

[16]Wensing AM, Calvez V, Günthard HF, et al. 2015 update of the drug resistance mutations in HIV-1［J］. Top Antivir Med, 2015, 23(4):132-141.

[17]Bacheler LT, Anton ED, Kudish P, et al. Human immunodeficiency virus type 1 mutations selected in patients failing efavirenz combination therapy［J］. Antimicrob agents chemother, 2000, 44(9):2475-2484.

[18]De Clercq E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection［J］. Antiviral Res, 1998, 38(3):153-179.

[19]Schiller DS, Youssef-Bessler M. Etravirine: a second-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) active against NNRTI-resistant strains of HIV［J］. Clinical therapeutics, 2009, 31(4):692-704.

[20]Ridky T, Leis J. Development of drug resistance to HIV-1 protease inhibitors［J］. J Biol chem, 1995, 270(50):29621-29623.

[21]Paton NI, Stöhr W, Arenas-Pinto A, et al. Protease inhibitor monotherapy for long-term management of HIV infection: a randomised, controlled, open-label, non-inferiority trial［J］. Lancet HIV, 2015, 2(10):e417-e426.

[22]Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in power 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials［J］. Lancet, 2007, 369(9568):1169-1178.

[23]Boden D, Markowitz M. Resistance to human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitors［J］. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42(11):2775-2783.

[24]Hazuda D, Iwamoto M, Wenning L. Emerging pharmacology: inhibitors of human immunodeficiency virus integration［J］. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009, 49:377-394.

[25]Bar-Magen T, Sloan RD, Donahue DA, et al. Identification of novel mutations responsible for resistance to MK-2048, a secondgeneration HIV-1 integrase inhibitor［J］. J Virol, 2010, 84(18):9210-9216.

[26]Ford SL, Gould E, Chen S, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and GSK1265744［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(11):5472-5477.

[27]Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, andmonotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor［J］. HIV Clin Trials, 2013, 14(5):192-203.

[28]Fransen S, Gupta S, Danovich R, et al. Loss of raltegravir susceptibility by human immunodeficiency virus type 1 is conferred via multiple nonoverlapping genetic pathways［J］. J Virol, 2009, 83(22):11440-11446.

[29]Wirden M, Simon A, Schneider L, et al. Raltegravir has no residual antiviral activity in vivo against HIV-1 with resistance-associated mutations to this drug［J］. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(5):1087-1090.

[30]Shah BM, Schafer JJ, Desimone JA Jr. Dolutegravir: a new integrase strand transfer inhibitor for the treatment of HIV［J］. Pharmacotherapy, 2014, 34(5):506-520.

[31]Wu G, Abraham T, Saad N. Dolutegravir for the treatment of adult patients with HIV-1 infection［J］. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12(5):535-544.

[32]Wei X, Decker JM, Liu H, et al. Emergence of resistant human immunodeficiency virus type 1 in patients receiving fusion inhibitor (T-20) monotherapy［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46(6):1896-1905.

[33]Reeves JD, Miamidian JL, Biscone MJ, et al. Impact of mutations in the coreceptor binding site on human immunodeficiency virus type 1 fusion, infection, and entry inhibitor sensitivity［J］. J Virol, 2004, 78(10):5476-5485.

[34]MacArthur RD, Novak RM. Reviews of anti-infective agents: maraviroc: the first of a new class of antiretroviral agents［J］. Clin Infect Dis, 2008, 47(2):236-241.

[35]Veazey RS, Klasse PJ, Ketas TJ, et al. Use of a small molecule CCR5 inhibitor in macaques to treat simian immunodeficiency virus infection or prevent simian-human immunodeficiency virus infection［J］. J Exp Med, 2003, 198(10):1551-1562.

[36]Veazey RS, Springer MS, Marx PA, et al. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by an orally delivered CCR5 inhibitor［J］. Nat Med, 2005, 11(12):1293-1294.

[37]Hendrix CW, Collier AC, Lederman MM, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of AMD3100, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in HIV-1 infection［J］. J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37(2):1253-1262.

[38]郭彩萍，田亚坤，焦艳梅，等. HAART对HIV辅助受体的影响研究［J］. 传染病信息，2011，24(6):339-341.

[39]Westby M, Lewis M, Whitcomb J, et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1-infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir［J］. J Virol, 2006, 80(10):4909-4920.

[40]Tamilarasu N, Huq I, Rana TM. Design, synthesis, and biological activity of a cyclic peptide: an inhibitor of HIV-1 tat-TAR interactions in human cells［J］. Bioorg Med Chem Lett, 2000, 10(9):971-974.

[41]Caskey M, Klein F, Lorenzi JC, et al. Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117［J］. Nature, 2015, 522(7557):487-491.

[42]Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies［J］. Clin Infect Dis, 2000, 30 (Suppl) 2:S177-S184.

[43]Michaud V, Bar-Magen T, Turgeon J, et al. The dual role of pharmacogenetics in HIV treatment: mutations and polymorphisms regulating antiretroviral drug resistance and disposition［J］. Pharmacol Rev, 2012, 64(3):803-833.

（2016-11-02收稿 2016-12-10修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 赵雅琳）

Research and development characteristics and progress of anti HIV-1 drugs

CHANG Shuai, ZHUANG Dao-min, LI Lin, LIU Si-yang, LI Han-ping, LIU Yong-jian, BAO Zuo-yi, LI Jing-yun, LIU Jie*
Department of Clinical Laboratory, The Army General Hospital, Beijing 100700, China

At present, highly active anti-retroviral therapy which has been widely used at home and abroad has been widely used in the treatment of HIV. According to the different role of HIV replication, there are more than 30 types of 6 kinds of anti-retroviral drugs used in anti viral therapy, including nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors, membrane fusion inhibitors and CCR5 receptor antagonists. In addition, there are many other new drugs are in development and clinical trials.

HIV; anti-retroviral drugs; drug resistance

R962.1

A

1007-8134(2016)06-0354-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.009

国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”（2012ZX10001-002）

100700 北京，陆军总医院检验科（常帅、刘杰）；100071 北京，军事医学科学院微生物流行病研究所（常帅、庄道民、李林、刘思扬、李韩平、刘永健、鲍作义、李敬云）

刘杰，E-mail: fhaalj@163.com

*Corresponding author, E-mail: fhaalj@163.com