林奇综合征临床诊治研究进展*

李悠然 综述，谷云飞 审校

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京210046；2.南京中医药大学附属医院肛肠外科，南京 210029)



·综述·

林奇综合征临床诊治研究进展*

李悠然1综述，谷云飞2△审校

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京210046；2.南京中医药大学附属医院肛肠外科，南京 210029)

结直肠肿瘤；进展;林奇综合征；微卫星不稳定；综述

结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位于世界第3位和第4位[1]。每年有120万新确诊病例，并且有超过60万名患者死于结直肠癌，其中约10%具有遗传性。林奇综合征(Lynch syndrome，LS)又称遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)，是一种常见的染色体显性遗传模式的遗传性结直肠癌,具有发生结直肠癌年龄较早和较其他肿瘤的危险较高的临床特征。美国的流行病学研究显示LS占总的结直肠癌发生率的2.8%,每35例确诊结直肠癌患者中就有1例为LS患者[2]。日本的LS占总的结直肠癌发生率的2.2%，略低于西方国家[3]。中国还没有详细的流行病学研究数据，但我国人口基数较大，即使是较低的发生率，仍存在数量较庞大的患者，且这部分患者有可能并未被临床医师意识到。因此，本文结合近年来相关文献，从病因和发病机制、分类、临床诊断及评估、筛查、化学预防、治疗及监测6个方面进行论述，希望为临床上LS的诊治提供参考。

1　病因和发病机制

目前认为大部分的LS是由胚系错配修复(mismatch repair，MMR)基因突变所致[4]，其中公认与LS发生密切的4个错配修复基因是MLH1、MSH2、MSH6及PMS2，其中MLH1、MSH2基因最易发生突变，占LS患者的90%。错配修复基因可以纠正在DNA复制过程中DNA序列的插入或丢失，将DNA复制的“保真性”提高100～1 000倍[5]。错配修复基因发生突变会导致DNA复制过程中滑动链与互补碱基出现的错配无法得到纠正，进而产生以DNA微卫星重复序列长度改变为特征的微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)。在关键编码区域的MSI影响相关基因的信号传导、凋亡、DNA修复、转录调控、蛋白的转运修饰，最终导致肿瘤的产生。由于90%以上的LS表现MSI,故MSI被看作LS的基因标志[6]。最近的研究表明由于上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EPCAM)基因3′端位于MSH2基因的上游，故其缺失会导致MSH2启动子甲基化，进而使MSH2被沉默是导致LS发生的另一个重要病因[7]。EPCAM基因3′端缺失和MLH1或者MSH2突变所致的LS患者发展成结直肠癌的概率相当。

2　LS分类

根据有无肠外肿瘤，LS被分为LynchⅠ综合征(又称遗传性部位特异性结直肠癌)和LynchⅡ综合征(又称癌症家族综合征)[8]。两者的相同点是遗传模式(染色体显性)、结肠癌的好发部位(近端结肠)、发生结直肠癌的年龄(平均45岁)。区别在于LynchⅠ综合征家系中结直肠癌是惟一的一种恶性肿瘤，而LynchⅡ综合征家系中除了结直肠癌还可发生相关性肠外恶性肿瘤。

3　临床诊断及评估

3.1临床诊断常用标准1991年HNPCC国际合作组织(ICGHNPCC)制订了第1个LS诊断标准，即阿姆斯特丹标准Ⅰ。但由于此标准只考虑了LynchⅠ综合征家系的患者，导致LynchⅡ综合征家系的漏诊，故于1999年对其进行了修正即阿姆斯特丹标准Ⅱ，但阿姆斯特丹标准Ⅱ仍然过于严格。在敏感性方面，符合阿姆斯特丹标准Ⅱ的患者只有50%存在错配修复基因突变。在特异性方面，68%的LS患者会被漏诊[9]。

实际上，LS的诊断关键在于检测MMR基因是否突变，但对所有肿瘤患者检测MMR基因不仅十分复杂，而且耗费的时间较长。MSI已被证实是LS的基因标志，故2004年修订的改良贝斯特标准通过评估MSI检测或免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)，进而筛查可疑的LS家系[10]。尽管在敏感性方面[11]，改良贝斯特标准优于之前的阿姆斯特丹标准Ⅱ；在筛查方面，改良贝斯特标准对于疑似LS的相关肿瘤患者自身及其家系中存在的基因突变携带者的筛查的性价比得到最大化；但在特异性方面，仍然有28%的LS患者会被漏诊[12]。

3.2临床评估模型为了明确评估患者罹患LS的危险概率，计算机临床预测模型应运而生。其中最常用的3个计算机模型是MMRpredict模型、MMRpro模型、PREMM1，2，6模型。MMRpredict模型通过对患者的性别、确诊结直肠癌的年龄、肿瘤部位、同时性还是异时性的结直肠癌、是否存在患有子宫内膜癌的一级亲属来计算MMR基因的突变概率。MMRpro模型采用患者是否有结直肠癌和子宫内膜癌的个人史和家族史、相关肿瘤确诊年龄、MMR基因检测结果(如果做过)计算MLH1、MSH2和MSH6基因的突变概率。PREMM1，2，6模型包含先证者(即那些在其他家族成员中首先被发现的患者)、性别、是否有结直肠癌和子宫内膜癌或其他LS相关肿瘤的个人史和家族史。3种模型中MMRpredict模型的特异性最高，PREMM1，2，6模型的敏感性最高，在总体上优于目前的3大临床标准[13]。计算机评估模型在无法获得肿瘤标本进行相关基因检测的情况下，其临床应用价值极大。

4　筛查策略

4.1传统筛查策略传统筛查策略，又称选择性筛查策略，是对选择性的人群进行基因学检查。其入选标准是符合以下条件中至少1项即需要接受LS的筛查[14]，具体如下：(1)符合三大临床诊断标准中任意一个(阿姆斯特丹标准Ⅰ或阿姆斯特丹标准Ⅱ或改良贝斯特标准)；(2)确诊子宫内膜癌年龄小于50岁；(3)一级亲属中有MMR或EPCAM基因突变；(4)计算机模型预测突变概率大于5%。符合标准的患者入选后，获得肿瘤组织标本的情况，对其肿瘤标本进行IHC或MSI检测；对于无法获得肿瘤标本的情况，则对这个家系进行MMR基因检测。

4.2通用筛查策略通用筛查策略是指对所有刚确诊结直肠癌和子宫内膜癌的患者(无论是否有家族史)或者年龄小于等于70岁或大于70岁符合改良贝斯特标准的结直肠癌患者，进行LS的筛查(IHC或MSI检测)。2012年，一项国际性、多中心的研究表明通用筛查策略是现有的筛查策略中识别合并LS结直肠癌敏感性最高，其他的筛查策略均存在局限性，会导致不同程度的漏诊[15]。使用改良贝斯特标准漏诊率约12%，耶路撒冷建议漏诊率约15%，而使用一种选择性筛查策略(对小于70岁时诊断的结直肠癌先证者进行肿瘤标本的MMR检测或符合至少一项改良贝斯特标准)漏诊率约5%。目前通用筛查策略不仅得到美国结直肠癌多学会工作组制订的LS遗传评估和管理指南(2014年版)[13]和美国遗传性/家族性高危结直肠癌临床实践指南(2014年版)的推荐，而且逐渐被包括克利夫兰医学中心在内的美国顶尖综合医疗机构应用于临床[16]。

5　化学预防

在成人LS中开展的一项高质量的随机对照临床实验(CAPP2)发现，与安慰剂组相比，每日服用600 mg阿司匹林组的风险比(HR)为0.65(95%CI：0.42～1.00，P=0.05),表明阿司匹林具有预防作用[17]。在不良事件评估方面，阿司匹林组与安慰剂组差异无统计学意义。但该临床实验仍存在一些不足：未对肠外肿瘤进行基因学检测，以明确是否与MMR基因突变有关；干预组阿司匹林剂量(600 mg)明显高于散发性结直肠癌中有效剂量(75 mg)，600 mg是否是LS患者的有效剂量。尽管已有研究表明阿司匹林可以降低LS得肿瘤的概率，但有限于循证医学证据不够充分[18]，故2015年美国胃肠病学会发布的LS的诊断和管理指南指出阿司匹林对LS的癌症预防是有条件性推荐，低质量证据。

6　治疗及监测

6.1结直肠癌LS患者一生中患结直肠癌的概率约50%～80%[19]，且多为同时性或异时性的结直肠癌。大部分的结直肠癌无法在肠镜下得到完全切除，往往需要接受结肠切除术的干预。LS患者接受结肠部分切除术后，即使进行严格的结肠癌监测，其术后10年出现第二原发结直肠癌累积风险概率为16%，术后20年可达41%[20]。而采用全结肠切除术可以将术后10年出现第二原发结直肠癌累积风险概率降至0%～3.4%[21-22]，故目前基本采用切除范围更广的全结肠切除术(回肠和直肠吻合)。LS遗传评估和管理指南同样推荐全结肠切除术是无法肠镜切除的LS结直肠癌患者的首选术式[13]。

尽管多数LS结直肠癌病变位于右半结肠，但仍然有一定的概率位于直肠。有回顾性研究资料显示，接受直肠前切除术或腹会阴联合直肠切除术后的LS患者出现第二原发结直肠癌累计危险发生率较高，术后10年为19%(95%CI：0.09～0.31)，术后20年为47%(95%CI：0.31～0.68)，术后30年为69%(95%CI：0.45～0.89)。因此，对于此类患者可以考虑采用全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术(total proctocolectomy and ileal pouch anastomosis,IPAA)[21]。

荟萃分析显示对LS患者进行肠镜随访，可以降低结直肠癌病死率(比值比0.06，95%CI： 0.00～0.93)[23]。尽管对于LS进行监测的最佳间隔时间尚不明确，但每隔1～2年进行监测被认为是明智的选择。LS遗传评估和管理指南推荐对于LS患者及其一级亲属从20～25岁或家系中确诊结直肠癌的最小年龄(小于25岁)之前2～5年开始，每隔1～2年接受1次肠镜监测[13]。遗传性/家族性高危结直肠癌临床实践指南认为对于MLH1或MSH2基因突变的患者可以采用上述的监测方法；对于MSH6突变的患者可以从30～35岁开始，每隔1～2年接受1次肠镜监测，40岁或50岁后每隔2～3年接受1次肠镜检查；对于PMS2突变的患者可以从35～40岁开始，每隔1～2年接受一次肠镜监测，40岁或50岁后每隔2～3年接受1次肠镜检查。

6.2肠外肿瘤由于女性患者的子宫内膜癌和卵巢癌终身累积风险概率分别为60%和20%[24]，故目前认为对于已完成生育的女性患者，尤其是年龄40～45岁者，应接受预防性子宫和双侧附件切除术[9]。LS遗传评估和管理指南推荐从30～35岁开始，每年进行子宫内膜癌的监测(盆腔检查和子宫镜活检)和卵巢癌监测(经阴道B超)[13]。对于胃癌的监测，目前认为从30～35岁开始，每隔2～3年接受食管胃十二指肠镜检和胃窦部活检[13]。对于泌尿系肿瘤的监测，从30～35岁开始，每年接受1次尿检。由于对小肠肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌监测的循证医学证据缺乏，故不常规推荐上述肿瘤进行监测。

7　结　　语

LS在我国的研究尚处于起步阶段，在临床上应重视对其相关肿瘤早期筛查和相关家系的监测，必要时积极手术干预。在基础研究方面上，应重视表观遗传学在其发病机制的重要作用。

[1]Brenner H,Kloor M,Pox CP.Colorectal cancer[J].Lancet,2014,383(23):1490-1502.

[2]Hampel H,De La Chapelle A.The search for unaffected individuals with Lynch syndrome:do the ends justify the means?[J].Cancer Prev Res (Phila),2011,4(1):1-5.

[3]Kumamoto K,Ishida H,Suzuki O,et al.Lower prevalence of Lynch syndrome in colorectal cancer patients in a Japanese hospital-based population[J].Surg Today,2015,7(21):1232-1240.

[4]Boland CR,Goel A.Microsatellite instability in colorectal cancer[J].Gastroenterology,2010,138(6):2073-2087.

[5]Martín-López JV,Fishel R.The mechanism of mismatch repair and the functional analysis of mismatch repair defects in Lynch syndrome[J].Fam Cancer,2013,12(2):159-168.

[6]Bacher JW,Sievers CK,Albrecht DM,et al.Improved detection of microsatellite instability in early colorectal lesions[J].PLoS One,2015,10(8):e0132727.

[7]Kempers MJ,Kuiper RP,Ockeloen CW,et al.Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome:a cohort study[J].Lancet Oncol,2011,12(1):49-55.

[8]马东旺，姜军，王西墨，等．美国结直肠外科医师学会结直肠外科学[M]．2版．北京：北京大学医学出版社，2013：616．

[9]Syngal S,Brand RE,Church JM,et al.ACG clinical guideline:genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes[J].Am J Gastroenterol,2015,110(2):223-262.

[10]Buecher B,Cacheux W,Rouleau E,et al.Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers[J].Dig Liver Dis,2013,45(6):441-449.

[11]Tranø G,Sjursen W,Wasmuth HH,et al.Performance of clinical guidelines compared with molecular tumour screening methods in identifying possible Lynch syndrome among colorectal cancer patients:a Norwegian population-based study[J].Br J Cancer,2010,102(3):482-488.

[12]Mills AM,Liou S,Ford JM,et al.Lynch syndrome screening should be considered for all patients with newly diagnosed endometrial cancer[J].Am J Surg Pathol,2014,38(11):1501-1509.

[13]Giardiello FM,Allen JI,Axilbund JE,et al.Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome:a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer[J].Dis Colon Rectum,2014,57(8):1025-1048.

[14]Stoffel EM,Chittenden A.Genetic testing for hereditary colorectal cancer:challenges in identifying,counseling,and managing high-risk patients[J].Gastroenterology,2010,139(5):1436-1441.

[15]Moreira L,Balaguer F,Lindor N,et al.Identification of lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA,2012,308(15):1555-1565.

[16]Heald B,Plesec T,Liu X,et al.Implementation of Universal microsatellite instability and immunohistochemistry screening for diagnosing lynch syndrome in a large academic medical center[J].J Clin Oncol,2013,31(10):1336-1340.

[17]Rothwell PM,Fowkes FG,Belch JF,et al.Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer:analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet,2011,377(9759):31-41.

[18]Burn J,Gerdes AM,Macrae F,et al.Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer:an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial[J].Lancet,2011,378(989):2081-2087.

[19]Jasperson KW,Tuohy TM,Neklason DW,et al.Hereditary and familiar colon cancer[J].Gastroenterology,2010,138(6):2044-2058.

[20]Parry S,Win AK,Parry B,et al.Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers:the advantage of more extensive colon surgery[J].Gut,2011,60(7):950-957.

[21]Win AK,Parry S,Parry B,et al.Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutation carriers[J].Ann Surg Oncol,2013,20(6):1829-1836.

[22]Edelstein DL,Axilbund J,Baxter M,et al.Rapid development of colorectal neoplasia in patients with Lynch syndrome[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(4):340-343.

[23]Ladabaum U,Ford JM,Martel M,et al.American gastroenterological association technical review on the diagnosis and management of lynch syndrome[J].Gastroenterology,2015,149(3):783-813.

[24]Bonadona V,Bonaïti B,Olschwang S,et al.Cancer risks associated with germline mutations in MLH1,MSH2,and MSH6 genes in Lynch syndrome[J].JAMA,2011,305(22):2304-2310.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.044

国家自然科学基金资助项目(81473565)；江苏省“十二五”中医药重点学科基金资助项目(JS1301)；江苏省中医消化病临床医学研究中心(BL2014100)。作者简介：李悠然(1988-)，在读博士，主要从事结直肠疾病研究。△

,E-mail：guyunfei127@126.com。

R735.3

A

1671-8348(2016)14-1997-03

2015-11-08

2015-01-12)