核转录因子NF-κB研究

郭金昊，姜月华，杨传华*，陈永志，孙楠楠

(1.山东中医药大学,济南250011；2.山东中医药大学附属医院,济南250011；

3.山东中医药大学2014级硕士研究生,济南250011)



核转录因子NF-κB研究

郭金昊1，姜月华2，杨传华2*，陈永志3，孙楠楠3

(1.山东中医药大学,济南250011；2.山东中医药大学附属医院,济南250011；

3.山东中医药大学2014级硕士研究生,济南250011)

摘要：研究表明，作为能够影响细胞生存、变异和增殖的重要核转录因子，NF-κB在近30年的探索中取得了丰硕成果。尤其是在癌症、骨骼系统及呼吸系统的发病机制研究中取得很大进展。NF-κB作为转录因子在各种生理过程中获得多重生物学意义。中药单方、复方等皆可调控NF-κB通路相关基因和蛋白，药效良好，为今后治疗提供了新的思路。

关键词：核转录因子；NF-κB；癌症；骨骼；呼吸

NF-κB作为能够影响细胞生存、变异和增殖的重要核转录因子，目前已被证实可以调控B细胞中k轻链基因的表达，尤其在研究癌症、骨骼系统及呼吸系统的发病机制中发挥重要作用。深刻影响人们对于基因表达和生理学认知,笔者通过对NF-κB在疾病发病过程中作用，探讨NF-κB作为转录因子在各种生理过程中的生物学意义。

1NF-κB的成员及相关结构

哺乳动物NF-κB家族成员共有5个，分别是p50 (NF-κB1)和p52 (NF-κB2)，RelA/p65，RelB，c-Rel[1]。N-末端均包含1个由约300个氨基酸残基组成的高度同源序列，称为Rel同源结构域(RHD)，该区域参与DNA结合及二聚体形成。静息状态下，NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB结合以无活性状态贮存于细胞质中。IκB激酶(即Ikk复合体)触发诱导刺激，IκB蛋白即发生磷酸化、泛素化和降解作用。释放NF-κB二聚体进入细胞核，与特定DNA序列结合，从而促进目标基因的转录。

2NF-κB在疾病中的生物学意义

2.1癌症发现NF-κB具有致癌潜力源于科学家们发现p50同源于携带禽网状内皮组织增生症病毒基因组的v-rel，是能高度转换的致癌基因[2]。后KEATS[3]研究发现，一个新的上游途径激活NF-κB可能是多发性骨髓瘤的发病关键。NF-κB在恶性淋巴瘤中也起到类似作用，这在慢性粒细胞性白血病[4]和急性T淋巴细胞性白血病[5]中都有体现。NF-κB在癌症中发挥的作用至今仍有争议。活化的NF-κB在很多癌症研究中都被发现，这其中就包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌。活化的NF-κB还与肿瘤的复发、不良预后、攻击性和药物抵抗有关[6-7]。关于黑色素瘤的研究显示，NF-κB家族p50和p65/RelA在发育异常的色素痣和黑色素瘤细胞的细胞核中进行了过度表达[8]。研究发现，肝特异性所致IKKβ枯竭 (Ikkβ Δhep)的模型小鼠大大增加了其在接触到致癌物二乙基甲硝胺(DEN)后发生肝细胞癌的机会[9]。另外，还有研究发现NF-κB转录因子或上游激活物发挥了肿瘤抑制作用。因此，NF-κB究竟是肿瘤抑制剂还是促进剂，抑或是治疗效果的潜在干扰因素都存在一定争议性[10]。

2.2骨骼系统 NF-κB参与骨骼系统发育是无意中发现的。基因敲除NF-κB1/p50和 NF-κB2/p52亚基的小鼠因为缺乏完整破骨细胞，出现了严重的骨硬化病[11]，证实在破骨细胞前体分化成破骨细胞过程中，NF-κB1和NF-κB2是至关重要的。IKK1基因敲除的小鼠表现出四肢、脊椎、胸椎和颅骨异常发育，以致骨骼畸形[12]。IKK2缺乏络氨酸188/199表现为破骨细胞生成和骨质溶解的显性负抑制性[13]。NF-κB同时也被认为是炎症性骨质溶解疾病，如风湿性关节炎、假体的骨溶解、低级系统性炎症、佩吉特氏病和其他细菌感染发病的根源[14]。作为自身反应性免疫疾病，风湿性关节炎的炎症反应需要TNF、IL-1β、IL-17、IL-6等炎性因子刺激。这些细胞因子是NF-κB信号强有力的催化剂，同时也能协同作用使溶骨作用加剧。因此，近年在类风湿性关节炎的炎症治疗中，相关TNF、IL-1、IL-6抑制剂的开发被摆在重要位置。迄今为止，无论是经典还是非经典途径的NF-κB通路都参与了破骨细胞的生长发育。其中经典途径涉及细胞生长、分化和早期炎症反应，而非经典途径侧重后期和病理反应。因此，最近的研究都将NF-κB定位为骨骼疾病的罪魁祸首，更多有针对性的治疗方法也随之产生。

2.3呼吸系统NF-κB能被包括促炎因子、氧化应激、紫外线辐射在内的促炎刺激物激活。而且NF-κB下游目标基因包含多种对先后天免疫应答产生重要作用的细胞趋化因子和黏附因子[15]。在呼吸系统中，由于高氧症、氧化应激、机械通气所致肺损伤的实验模型中都出现了NF-κB过度激活[16]。另外，对NF-κB家族成员进行部分基因敲除显示NF-κB也有抗炎的特性，如 p50缺失的小鼠对烟雾所致肺气肿更加敏感[17]。通过观察发现,NF-κB究竟起到促炎还是抗炎作用，部分取决于其激活的时机和程度。角叉菜胶诱导的胸膜炎模型鼠，早期NF-κB在白细胞中激活而诱导了促炎基因的转录，晚期激活促进了抗炎基因的表达。也就是说，损伤前抑制NF-κB可改善炎症，而损伤后抑制则会由于受损的白细胞凋亡而延长炎性应答[18]。NF-κB通路在肺内其他细胞类型的生长过程中也扮演重要角色。呼吸上皮缺失IKKβ会增加II型细胞凋亡，减少血管内皮生长因子VEGF的表达，使肺泡形成延缓[19]。基因敲除NF-κB亚基p50使小鼠在月龄达到4个月时发生自发性肺气肿，这可能与母体金属蛋白酶MMP-9和MMP-12异常激活有关[17]。这些研究表明NF-κB能够促进肺后期内皮细胞生长、增殖、血管新生及上皮细胞增殖和分化，并通过抑制蛋白酶激活保持肺细胞内稳态。

3NF-κB的中医学研究

唐旭东等[20]发现，心肌缺血-再灌注时能刺激中性粒细胞内NF-κB的活化，活化的NF-κB启动中性粒细胞ICAM -1 的表达而参与心肌缺血-再灌注损伤的发生过程；三七总皂甙能抑制中性粒细胞内NF-κB的活化，减少细胞间黏附分子表达及中性粒细胞浸润而起到心肌保护的作用。姜萍等[21]观察中药调心饮(桂枝、白芍、黄连、黄芩、栀子等)对家兔动脉粥样硬化冠脉微血管密度及心肌NF-κB表达的影响发现，调心饮对左室肥厚有逆转趋势，可升高微血管密度，抑制心肌组织中NF-κB的表达，说明该方药对冠脉微循环有一定的改善和调节作用。陈相[22]报道心脉通(丹参、南酸枣等)含药血清可能通过抑制NF-kB的活化和TNF-α的表达而发挥其抗过氧化氢导致的心肌细胞氧化损伤的作用。黄琨[23]发现益气活血中药(人参、生黄芪、川芎、当归、三七)可抑制心肌NF-κB表达和降低血清TNF-α水平，防止免疫、炎症造成的微循环损伤，防止心肌细胞损伤，增加心肌血供。此外，乔云英等[24]研究表明针刺可通过抑制活化的NF-κB在下丘脑的表达，调节NF-κB活性。针刺镇痛抗炎可通过NF-κB这一环节起到关键作用。

4结语

NF-κB作为转录因子在各种生理过程中发挥多重生物学意义，或抑制或促进疾病发展，中医学对NF-κB的研究也日趋深入，立足古代先哲理论，发挥中药多靶点作用的优势，将会让NF-κB发挥更大作用。

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Nuclear transcription factor nf-kappa B of the latest research progress

GUO Jinhao1,JIANG Yuehua2,YANG Chuanhua2*,CHEN Yongzhi3,SUN Nannan3

(1.Shandong University of Chinese Medicine,Jinan 250011,China;2.Shandong University hospital of traditional Chinese medicine,Jinan 250011,China;3.The class of 2014 graduate student of Shandong University of TCM,Jinan 250011,China)

Abstract：As an important nuclear transcription factor that can affect the survival,variation and proliferation of cells，NF- kappa B has achieved fruitful results in recent thirty years.Great progress has been made in the research of the pathogenesis of cancer,skeletal system and respiratory system.Chinese medicine has been reported that both unilateral and compound can regulate the NF-κB pathway related genes and proteins,the effect is good,to provide new ideas for the future treatment.

Keywords：nuclear transcription factor;NF-κB;cancer;skeleton;respiratory

(收稿日期:2015-05-31)

文章编号：2095-6258(2016)02-0380-03

中图分类号：R346

文献标志码：A

*通信作者：杨传华，教授，博士研究生导师，电子信箱-840252363@qq.com

作者简介：郭金昊(1987-)，女，博士研究生，主要从事心系疾病研究。

基金项目：山东省科技发展计划项目(No.2014GSF119011)；泰山学者岗位建设资金资助(2012-55)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.02.059

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