炎症因子在子痫前期发病中的作用研究进展

刘金林,孔丽娜

（皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽芜湖 241000）

炎症因子在子痫前期发病中的作用研究进展

刘金林,孔丽娜△

（皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽芜湖 241000）

子痫前期;炎症因子;肿瘤坏死因子;C反应蛋白;干扰素;核转录因子κB

子痫前期(Preeclampsia,PE）又称为先兆子痫，是一类较严重的妊娠期高血压疾病，主要的临床表现为妊娠20周后出现进行性加重的高血压和蛋白尿，并伴有多器官功能损害。该病临床症状危急，且严重影响母婴健康，是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因。近年来，子痫前期发病率有增高趋势。流行病学调查显示，子痫前期在中国的发病率约为9%，国外报道为5%-12%[1]。对子痫前期的病因及发病机制的研究，一直是产科领域的热点和难点。关于子痫前期病因有如下学说:胎盘缺血缺氧学说、炎症免疫过度激活学说、血管内皮细胞受损学说、遗传因素、营养缺乏及胰岛素抵抗等。目前，炎症反应在子痫前期发生、发展过程中的作用已受到广泛关注。成功的妊娠需要母体免疫系统对胎儿充分耐受，而子痫前期的患者，无论是局部的母胎界面还是全身，都存在着炎症和免疫反应过度激活现象。

辅助T细胞，根据其分泌细胞因子功能不同而分为Th1细胞和Th2细胞，多数学者将它们介导的免疫反应分别称为Th1免疫反应和Th2免疫反应，正常妊娠时，Th2免疫反应占优势。炎性因子或炎症介质，如肿瘤坏死因子、C反应蛋白、干扰素、核转录因子κB等，因参与炎症或免疫反应导致母体血管内皮细胞损伤、痉挛及局部缺血，从而引起血管功能障碍，进而出现子痫前期的各种病理改变。本文就子痫前期发病中的相关炎症因子研究进展作如下综述。

1 TNF-α

肿瘤坏死因子(TNF）是一种有效的肿瘤杀伤因子，也是一类参与机体免疫调节的细胞因子，分为TNF-α和TNF-β。TNF-α主要是由单核巨噬细胞产生的一种多肽类促炎性细胞因子，由Th1细胞产生，具有较为广泛的生物学功能，不仅有抗肿瘤作用，而且常作为炎症启动因子在免疫系统及炎症反应等方面发挥重要作用。TNF-α是一种可以促进局部新血管形成的血管生长因子，在正常妊娠时，TNF-α常维持在较低水平，这对于维持子宫内膜组织内环境稳定及调节胎盘组织的正常生长尤为重要。TNF-α通过旁分泌和自分泌的方式释放在局部产生作用，可能是妊娠期高血压疾病发病的一个重要中间环节[2]。目前研究发现[3-4]，子痫前期患者血清中的TNF-α含量明显高于正常孕妇，且随病情加重而增加，TNF-α在胎盘组织中的表达也呈现出相同趋势，说明TNF-α在子痫前期的病理过程中发挥了一定作用。1989年，Roberts等[5]首次提出妊娠期高血压疾病核心的病理生理改变为血管内皮细胞的功能紊乱与障碍，目前,这一结论已被众多国内外学者证实和接受。Hung等[6]研究表明，子痫前期患者的血液中有大量白细胞和炎症介质被激活，而炎症反应的出现与子痫前期存在明显的相关性。王小梅等[4]研究发现，TNF-α在子痫前期患者胎盘中的表达明显高于正常妊娠孕妇，由此认为子痫前期患者胎盘组织中作为炎症启动因子的TNF-α大量表达会刺激更多的炎性因子释放，从而进一步加重血管内皮损伤。而杨菁等[7]研究发现，具有高度生物活性的TNF-α不仅对血管内皮有直接损伤作用，而且还可引起内皮细胞功能紊乱，导致血管收缩因子（如内皮素）生成和释放增加，血管舒张因子(如一氧化氮）生成和释放减少，使血管调节因子失衡，引起血管内皮细胞损伤、痉挛及局部缺血，继而出现高血压、蛋白尿及全身水肿等子痫前期的临床表现。以上研究说明，TNF-α可能参与了子痫前期炎症的形成过程。

2 CRP和hs-CRP

C反应蛋白(CRP）是一种主要由肝细胞合成的非特异性急性时相蛋白。正常状态下，人血清含有的CRP极少，只有在感染、类风湿等疾病中才会成倍增加。CRP可作为机体炎症反应的敏感指标，其水平的升高与炎性损伤、血管内皮功能障碍有关。近年来研究发现[8]，子痫前期患者血清CRP的水平显著增高，且与疾病的严重程度呈正相关性。李霞[9]、Kucukgoz等[10]研究也得出相同结论，提示CRP可能参与了子痫前期的发生、发展，与妊娠期高血压疾病有关。CRP参与子痫前期形成的可能机制为:升高的CRP直接参与机体局部及全身炎症反应，损害血管内皮细胞，使内皮细胞释放舒血管物质(如一氧化氮）减少，降低了血管的舒张功能，导致血压升高;同时，可促进血管平滑肌细胞增生、迁移，引起血管重构阻力增加。

hs-CRP(high sensitivity C reaction protein)是超敏C反应蛋白，但不是一种新的CRP，而是可通过超敏感的方法检测到极微量CRP，是区分低水平炎症状态的灵敏指标，目前主要用于感染、心血管、糖尿病等疾病的监测与评估，但近年来发现hs-CRP与妊娠的关系也非常密切。有研究发现，正常妊娠的孕妇血清CRP也会轻度增高，只是程度较低，可认为是一种适度的炎症反应。邓仙桃[11]研究发现，子痫前期组患者血清hs-CRP显著高于正常妊娠组，说明在子痫前期患者体内炎症反应明显加强。赵霞等[12]研究表明，hs-CRP与妊娠期高血压疾病关系密切，随着后者的加重，患者血清hs-CRP水平逐渐上升。子痫前期患者较正常妊娠者升高的hs-CRP，可通过多种途径导致炎症反应过度激活，引起炎症介质、炎性细胞因子、氧化应激产物明显增多，说明炎症反应在子痫前期形成过程中有重要作用。进一步推测妊娠期高血压疾病的发病机理可能是高浓度的hs-CRP参与炎症反应，导致血管内皮细胞功能受损，血管调节因子分泌失衡，引起血管内膜增厚及阻力增加，从而引起血压升高。不管是CRP还是hs-CRP，参与子痫前期的病理过程可能都是启动了过度的炎症反应。

3 IFN-γ

干扰素γ(IFN-γ）又称为免疫干扰素,是由Th1细胞分泌的炎性因子，主要生物学功能是参与免疫调节,促进Th1细胞扩增及活性增强，是诱导Th1细胞分化的主要细胞因子。在研究IFN-γ在妊娠中的作用时发现，在正常孕妇血清中可检测出少量IFN-γ存在，提示IFN-γ对正常妊娠的维持可能是必要的，但也有可能是IFN-γ介导的免疫反应被抑制。裴桂华[13]研究结论为子痫前期组血清IFN-γ明显高于正常对照组，并呈现出随病情加重的递增趋势，且轻、重度子痫及正常妊娠组各组间比较差异有统计学意义。但梁慧丽等[14]研究发现，轻度子痫前期与正常妊娠比较差异无统计学意义。钟凌等[15]研究IFN-γmRNA在胎盘组织中的表达发现，子痫前期组较正常妊娠组胎盘组织中IFN-γmRNA明显增高，且轻、重度子痫及正常妊娠组各组之间比较差异显著，有统计学意义。IFN-γ在子痫前期发病中的可能机制有:IFN-γ可抑制滋养细胞的生长，加速滋养层细胞凋亡，影响胎盘着床;IFN-γ可诱导内皮细胞、滋养细胞及上皮细胞表面的特定黏附分子表达，促使白细胞黏附和激活，从而释放溶酶体等，造成血管内皮细胞受损，引起血管通透性增加及血管平滑肌痉挛;IFN-γ还可通过调控Th1/Th2，使Th1细胞分化增加，则Th1占优势，导致母体对胚胎免疫耐受降以及影响滋养层细胞分化及胚胎着床。通过以上多种途径，IFN-γ可造成母体血管内皮功能障碍、对胚胎免疫耐受降低以及胎盘浅着床，引发子痫前期。

4 NF-κB

核转录因子κB(NF-κB）是一种核转录因子，广泛存在于人体各种细胞中，能与多种基因启动子中含有的κB 序列结合，发挥转录因子作用。NF-κB在炎症因子基因表达中处于枢纽地位，是多种重要前炎性因子的转录激活因子，因此称为前炎症介质转录因子。NF-κB主要生物学功能有启动和调控机体免疫应答、炎症反应及细胞增值分化、凋亡等，NF-κB被激活后，主要是通过基因表达过程中最重要环节-转录水平对其下游因子基因进行启动和调节来发挥功能[16]。NF-κB常以p50-p65组成的异源二聚体形式存在于细胞胞浆中，静息状态下，NF-κB主要与其抑制性蛋白I-κB组成NF-κB/I-κB三聚体，并以无活性的形式存在于细胞胞质中。苏雪梅等[17]研究结果显示，子痫前期组及正常妊娠组孕妇胎盘组织中均有NF-κB表达，但子痫前期组NF-κB的阳性表达率显著高于正常对照组，且在正常妊娠、轻及重度子痫前期组呈递增趋势。王艳丽等[18]研究发现，NF-κB在重度子痫前期患者的胎盘血管内皮细胞中的表达明显高于正常胎盘组织。表明NF-κB与子痫前期的发生有密切联系。

NF-κB可能通过以下机制参与子痫前期的形成:一是在胎盘组织局部发生缺血缺氧时，机体产生的细胞因子、氧自由基等在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与下，使I-κB发生磷酸化，并从NF-κB/I-κB三聚体中解离，暴露p50蛋白核定位信号，NF-κB得以激活，通过启动细胞周期素Cyclin D1的转录、抑制p53的作用，促进血小板生长因子、表皮生长因子等表达，影响新生血管及血管内皮细胞的生成，并导致血管内皮损伤及激活，从而引起炎症介质的释放，使血管发生狭窄、重塑异常及新生血管生成障碍，进一步促进胎盘缺血缺氧发生[19-20]。二是过度的细胞凋亡可使滋养细胞向内膜和肌层的浸润能力下降，并使血管内滋养细胞转化过程发生异常。在子痫前期组胎盘组织中，细胞凋亡明显高于正常妊娠组，由此推测NF-κB可能通过调控细胞凋亡相关基因的表达，使胎盘组织中的滋养细胞凋亡发生异常，滋养细胞侵袭力下降，从而引起胎盘浅着床、子宫螺型动脉重铸障碍[21]。NF-κB可能是通过以上过程参与子痫前期的发生、发展。

5 结语

综上所述，子痫前期不仅是一种高血压性疾病，还是一种炎症性疾病。子痫前期的基本病理变化是全身小血管痉挛、内皮损伤及局部缺血。免疫系统激活产生的各种炎性因子，如TNF-α、CRP、IFN-γ、NF-ΚB均能引起血管内皮损伤的发生。随着医学的发展及各国学者对子痫前期的研究进一步深入，会有更多与子痫前期发生的相关因素被发现，对早期发现和预防子痫前期提供更多理论依据，减少母婴并发症及妊娠期高血压疾病的发生。

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