外泌体在肿瘤转移调控中的研究进展

邓仕华，吴东明，许颖

(成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500)



外泌体在肿瘤转移调控中的研究进展

邓仕华，吴东明，许颖

(成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500)

恶性肿瘤是当今时代威胁人类健康的头号杀手。肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征，是癌症治疗失败和癌症患者死亡的首要原因，其分子机制复杂，涉及多步骤、多阶段、多基因的变化。外泌体是由活细胞分泌的纳米级囊泡小体，其内含有丰富的蛋白质、miRNA、lncRNA等成分，可在细胞间转运从而调节细胞的生物学功能。研究显示外泌体与肿瘤的转移密切相关，可通过促进肿瘤血管生成，影响肿瘤转移前微环境形成，调节机体免疫功能等方式调控肿瘤转移。本文将从外泌体主要成分入手对外泌体在肿瘤转移调控中的最新研究进展进行综述。

肿瘤转移；外泌体；蛋白质；miRNA ；lncRNA

恶性肿瘤作为全球公共卫生问题，严重地危害着人类的健康。其发病率及死亡率正逐年上升。数据显示[1]2015年我国新增约429.2万例恶性肿瘤病例，恶性肿瘤死亡人数达281.4万。而肿瘤转移是肿瘤患者死亡的首要原因，最终死于转移的肿瘤患者高达90%。目前所知的肿瘤转移机制主要包括“解剖与机械”学说、“种子与土壤”学说、肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、血管与淋巴管生成、肿瘤休眠、肿瘤干细胞、微环境、上皮间质转化等方面[2]。

外泌体是一种细胞分泌到细胞外的多囊泡体，其直径为30～100 nm左右，包含蛋白质、脂质、核酸等多种成分，在血液、唾液、尿液和乳汁等多种体液中均有分布[3]。近年研究发现，外泌体不但参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程，而且在肿瘤转移过程中也发生着重要的作用。研究表明外泌体可能通过调控机体免疫功能、促进肿瘤血管生成、促进肿瘤转移前微环境的形成以及直接作用于肿瘤细胞等途径，影响着肿瘤的转移[4-5]。因此研究外泌体调控肿瘤转移的机制或将为肿瘤防治提供新的方向。

外泌体的释放受细胞微环境的影响，其中缺氧对外泌体释放影响较大，缺氧时肿瘤细胞适应性机制被激活从而释放大量外泌体来避免凋亡、促进增殖、诱导血管生成及转移至高氧环境。外泌体作为一种囊泡结构可通过循环系统实现远端的分子调控。且肿瘤转移前，肿瘤细胞来源的外泌体成分决定了其可被特定器官吸收，进而调节靶器官的转移前微环境[6]。因而，外泌体中的成分决定了外泌体靶器官定位、调控分子机制等多种生物学功能。基于此本文分别综述不同外泌体内容物对肿瘤转移的调控作用及其机制。

1 外泌体中蛋白质与肿瘤转移

外泌体内容物中大部分是蛋白质。外泌体中的蛋白质大概可以分为两类：一是细胞内普遍存在的微管蛋白、肌动蛋白、Annexin蛋白、Rab蛋白、进化保守蛋白质分子以及某些信号转导分子等[7]；二是与细胞特殊功能有关的蛋白质，其成分随来源细胞的不同而不同，如肠上皮细胞来源的外泌体含有多种代谢酶及肠组织特异性A33抗原，B细胞来源的外泌体富含CD86和MHC分子，肿瘤细胞来源的外泌体含有MHC分子，热休克蛋白，CD8，MART-1，乳凝集素,可溶性粘附分子L11等[8]。

外泌体可以携带蛋白质至细胞外环境，这些蛋白包括促癌物质和抑癌物质，可以影响细胞信号通路和肿瘤微环境，对肿瘤的生长和转移都有一定的作用。Nucera等[9]在研究B-RAFV600E基因对甲状腺癌细胞侵袭能力的影响时，敲除B-RAFV600E基因导致血小板反应蛋白1(Tsp-1)表达减少，和直接敲除Tsp1基因都发现癌细胞粘附能力和迁移能力有所减弱。随后的研究证实了外泌体中也含有Tsp-1这种能增加癌细胞迁移能力的蛋白[10]。研究者在研究黑色素瘤来源的外泌体在原发肿瘤和转移灶形成过程中所起作用时发现高度转移的黑色素瘤来源的外泌体通过其携带的MET受体介导的永久性“教育”骨髓细胞方式可增加原发肿瘤的转移能力。近一步减少外泌体中MET的表达时骨髓细胞促转移能力也会下降[11]。蛋白质组学分析方法表明，结肠癌细胞可表达野生型KRAS基因和突变型KRAS基因，表达突变型KRAS基因的结肠癌细胞来源的外泌体的蛋白质组相比于野生型发生了明显变化。其外泌体中携带有EGFR蛋白、KRAS 蛋白和SRC家族激酶蛋白等促肿瘤生长的蛋白质，进而可增加受体细胞的侵袭力，使得肿瘤细胞的转移能力得以增强[12]。最近研究表明外泌体中的整合素可以介导肿瘤细胞向特定器官靶向转移[6]。这些研究表明一些外泌体蛋白不仅具有促肿瘤转移作用，而且还具有一定的转移靶向性。

另一方面，除促癌蛋白外，外泌体中也存在少量有抑制肿瘤转移的蛋白质。如CD82、CD9、PTEN等。早在2010年就有人发现CD82和CD9蛋白可抑制肿瘤转移[13]。PTEN是一种研究的较多的肿瘤抑制物。PTEN主要通过控制PI3K-AKT通路并调控细胞周期进展起作用。PTEN正常位于细胞核和细胞质，可以由外泌体转运并且在靶细胞中表现出磷酸化活性，从而抑制细胞增殖[14]。

2 外泌体中细胞因子与肿瘤转移

细胞因子是由活化的免疫细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK 细胞、粒细胞、单核细胞)、成纤维细胞等产生的一类分泌型小分子多肽类糖蛋白。外泌体中含有大量的细胞因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、干细胞因子(SCF)、转录生长因子(TGF)等。研究显示外泌体可通过其细胞因子抑制免疫反应促进肿瘤发生和转移。肿瘤细胞产生的外泌体含有大量的Fas配体和与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体、转录生长因子TGF-β等促凋亡抑制免疫分子，这些细胞因子诱导对肿瘤细胞有特异性的 T淋巴细胞凋亡，减弱效应细胞靶向杀灭肿瘤细胞的能力，从而促进肿瘤发生[15]。Cai等[16]在小鼠体内肿瘤侵袭模型中发现活化T细胞来源的外泌体能促进B16细胞转移入肺，而如果事先用Fas配体抗体处理小鼠，其B16向肺转移能力将大大减弱。他们得出的结论是，活化的T细胞可分泌含Fas配体的外泌体，通过Fas通路上调MMP9基因的表达，从而促进黑色素瘤细胞和肺癌细胞转移。Gorczynski等[17]也通过实验证实给EMT6乳腺癌小鼠注射高转移乳腺癌小鼠血清来源的外泌体时，外泌体中的IL-6及IL17能有效促进肿瘤转移。外泌体中的细胞因子还能通过促进肿瘤血管生成来促进肿瘤转移。肿瘤组织周围的微血管生成直接关系到它们的侵袭和转移能力[18]。肿瘤细胞来源的外泌体中含有血管生长素、血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子等细胞因子，外泌体能将其细胞因子释放到细胞外，与内皮细胞膜表面受体相结合后这些细胞因子可以各自不同的方式促进肿瘤血管的生成，进而促进肿瘤转移。

3 外泌体中非编码RNA与肿瘤转移

研究表明外泌体中含有丰富的核酸物质，包括mRNA 、非编码RNA、DNA片段等[19]。目前研究较多的是非编码RNA，包括miRNA和lncRNA。众多研究表明外泌体非编码RNA在肿瘤转移过程中扮演着重要的作用。

3.1 外泌体miRNA在肿瘤转移中的作用

miRNA是一类约含22个核苷酸的内源性非编码小单链RNA。众多研究证实miRNA可通过对肿瘤血管生成、肿瘤免疫、肿瘤转移前微环境等方面的调控影响着肿瘤的转移。

3.1.1 外泌体中miRNA在肿瘤血管生成中的调控作用 肿瘤的转移依赖于充足的血管生成以及血液供养，肿瘤血管的生成能不断的促进肿瘤的生长，也更适于肿瘤的转移。肿瘤血管生成的主要因素是肿瘤血管生成促进因子与抑制因子失衡[20]。前文已叙述外泌体中细胞因子对肿瘤血管生成的作用，miRNA在肿瘤血管生成中也起着重要作用。Kosaka等[21]发现，中性磷脂酶2可介导肿瘤细胞外泌体分泌miRNA促进肿瘤血管生成进而调控肿瘤转移。随着研究的进展越来越多的外泌体miRNA被证实有促进肿瘤血管生成进而增强肿瘤转移的作用。研究证实，白血病肿瘤细胞来源的外泌体含有的miR-92a可整合到脐静脉内皮细胞并得以表达，可导致肿瘤细胞转移的增多和肿瘤血管管腔的形成[22]。Umez等[23]在体外试验中发现慢性缺氧的多发性骨髓瘤细胞来源的外泌体中的miR-135b可高表达，miR-135b可通过直接抑制缺氧诱导因子调节因子1(FIH-1)加速缺氧诱导因子-1(HIF-1)在内皮细胞的转录从而增强血管的生成。 类似地，在白血病细胞中缺氧可以刺激包括miR-210在内的多种miRNA在外泌体中高表达，进而促进肿瘤血管的生成[24]。当然miRNA并不总是直接促进肿瘤血管的生成。研究证实巨噬细胞来源的外泌体，可以进入并提供miR-150给人微血管内皮细胞(HMEC-1)，miR-150可通过抑制人微血管内皮细胞中miR-150靶基因c-Myb的表达来刺激HMEC-1细胞迁移[25]。而微血管内皮细胞可与肿瘤微环境中的成纤维细胞、肿瘤细胞等相互作用，间接促进肿瘤血管的生成，最终促进肿瘤的转移[26]。所以无论是直接还是间接地外泌体中的miRNA在肿瘤血管生成中发挥着重要的促进作用，这对肿瘤的转移起着至关重要的作用。

3.1.2 外泌体中miRNA在肿瘤免疫中的调控作用 肿瘤转移与肿瘤细胞免疫监视、免疫耐受、免疫逃逸等免疫因素密切相关。研究发现miRNA在免疫系统构建中有着重要作用，包括免疫细胞的生长与分化、抗体的产生、炎症介质的释放等[27]。Yang等[28]研究表明来源于IL-4活化的巨噬细胞衍生的外泌体可将 miR-233 传递给乳腺癌MDA-MB-231 和SKBR细胞，miR-233可通过Mef2c-β-catenin信号通路调控细胞因子、趋化因子、黏附分子以及共刺激分子的表达以促进乳腺癌的侵袭和转移。此外有研究者证实来源于肺癌A549 and SKMES细胞的外泌体可将其携带的 miR-16、miR-21 和 miR-29a 传送给免疫细胞并与免疫细胞中的 Toll 样受体(TLR)结合并触发TLR(主要为TLR8)介导的肿瘤转移前炎性反应的应答反应，最终可加速肿瘤发展[29]。Ye等[30]用基因芯片分析方法发现鼻咽癌病人的血清外泌体中miR-24-3p,miR-891a,miR-106a-5p，miR-20a-5p，miR-1908五种miRNA相比正常人存在高表达。而这些miRNA可以下调MAPK-1通路，进而引起T细胞功能失调，使得T细胞对肿瘤的免疫作用减弱,并最终促进肿瘤的转移。总之，外泌体miRNA在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用，进而间接促进了肿瘤转移。

3.1.3 外泌体中miRNA在肿瘤转移前微环境形成中的调控作用 “肿瘤转移前微环境学说”认为，在肿瘤细胞到达靶器官之前，就会释放出某些因子，激活骨髓来源的造血干细胞，而这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，进而营造一个适宜于转移肿瘤细胞生存及增殖的微环境为肿瘤细胞的定值做好准备。外泌体是细胞之间膜泡运输的一种形式。已有研究认为原发肿瘤分泌的外泌体能指导肿瘤转移前微环境的形成[31]。研究者认为转移灶的微环境在肿瘤细胞到达之前就已经被原发肿瘤分泌的外泌体中的蛋白和RNA等改变为适宜肿瘤生长的状态[32]。Hood等[33]也证实，黑色素瘤细胞来源的外泌体可作为信使先行到达预转移的淋巴结，进而通过调节细胞外基质沉淀，促进淋巴结血管新生等方式调理局部微环境并促进肿瘤向该位置的靶向转移。肿瘤细胞来源的外泌体miRNA 作为主要的调节物在肿瘤转移前微环境的形成中具有重要作用。而在形成的肿瘤微环境中，外泌体 miRNA又可介导肿瘤细胞及其周围细胞之间的联系，从而发挥相应的调控功能。研究表明鼠胰腺癌细胞ASML来源的外泌体miRNA中的 miR-494 和 miR-542-3p 能调节钙黏蛋白17以及基质金属蛋白酶类的表达，从而促使肿瘤转移前微环境的形成[34]。

3.2 外泌体中lncRNA在肿瘤转移中的作用

lncRNA是一类长度大于200个核苷酸，缺少完整的开放阅读框，不具有蛋白编码功能的RNA。lncRNA在多种肿瘤中存在异常表达，它能通过增强肿瘤的细胞增殖或抑制凋亡,血管形成等方式来增强肿瘤浸润和转移的能力。目前关于lncRNA对肿瘤转移的调控机制主要有表观修饰调节，转录和转录后水平的调节，翻译水平的调节，与靶蛋白结合调节等机制[35]。其中ceRNA学说作为一种转录后水平调节机制是目前研究的热点。lncRNA可作为ceRNA与mRNA竞争性结合胞质中miRNA，进而通过调节mRNA水平调控肿瘤转移。

肺癌转移相关转录本1(MALAT-1)是目前研究较多的一类lncRNA。Ji等[36]早在2003年就发现它能促进肺癌细胞的增殖、转移和侵袭。随后MALAT-1被证实不仅在肺癌中存在高表达，在肝癌[37]、乳腺癌[38]、宫颈癌[39]、及膀胱癌[40]等肿瘤中也存在异常表达，并且都影响着肿瘤发生、增殖以及转移。HOX 转录反义RNA(HOTAIR)是另一种与肿瘤转移密切相关的lncRNA，其在原发肿瘤和转移性乳腺癌中均有表达，HOTAIR的高表达与肿瘤转移和低生存率密切相关[41]。Hayami等[42]研究发现在多种类型膀胱癌和肺癌中过表达HOTAIR可通过促发H3K27甲基化作用而促进肿瘤的侵袭和转移。而干扰HOTAIR表达时肿瘤细胞的侵袭能力明显减弱。研究显示[43]CD90+肝癌细胞中lncRNA H19表达增加，并且通过外泌体释放到肿瘤微环境，功能试验表明，lncRNA H19在外泌体介导的内皮细胞表型变种中起着重要作用。他们研究表明lncRNA H19可通过促进肿瘤微环境中血管生成来加速肝癌恶性化进展。可见lncRNA对肿瘤转移确有促进作用，而外泌体作为lncRNA的转运体，可通过其转运的lncRNA调控肿瘤转移。

4 结语

综上，外泌体作为一种载体在细胞之间进行物质转运和信息交换。肿瘤细胞通过对外泌体的释放，转运以及被靶细胞吸收，可将其携带的特异性蛋白，细胞因子，miRNA，lncRNA等成分整合到靶细胞中，从而改变靶细胞的生物学特性，进而调控肿瘤转移进程。基于外泌体转运的靶向性及外泌体囊泡结构的稳定性，将其作为体内药物载体、个性化分子诊断及肿瘤靶向治疗等具有较大的临床应用潜力。然而，除肿瘤外，正常细胞同样释放外泌体。所以，不同的疾病状态及临床预后的外泌体中差异性的分子标志仍需大量的研究。近年来，随着基因芯片、高通量测序等高统量组学方法的普及使用，为外泌体的分子标志筛选提供了新的视野。基于上述方法的研究，可为微小肿瘤转移、放化疗敏感性等提供新型分子诊断标志物，并可最终服务于肿瘤的精准分子医疗。

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(学术编辑：罗春英)

Advanced research on exosome in the regulation of tumor metastasis

DENG Shi-hua,WU Dong-ming,XU Ying

(TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,Sichuan,China)

Malignant tumor is the biggest threat to human health.Metastasis,the most prominent feature of malignant tumors,is the main cause of cancer treatment failure and death in cancer patients.Its molecular mechanism is complex,involving multiple steps,multi stages,multi gene changes.Exosome is nano-scale vesicles secreted by living cells,which are rich in protein,nucleic acid and other components，and can be transported between cells and regulate the biological function of the cell.Studies have shown that the exosome can regulate tumor metastasis,by promoting the formation of tumor angiogenesis,the formation of microenvironment before tumor metastasis and regulating the immune function of the body and etc.In this review,we summarized the newly updated data about the main components of exosome in the regulation of tumor metastasis.

Tumor metastasis;Exosome;Protein;miRNA;lncRNA

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.046

四川省教育厅科研项目(15ZB0245)；四川省卫生和计划生育委员会课题(140019)

2016-06-21

邓仕华(1990-)，男，硕士研究生。E-mail:dsh1992803813@163.com

许颖，E-mail：yingxu825@126.com

时间：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.092.html

1005-3697(2016)06-0938-05

R730.43

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