肾内血管紧张素2与高血压

郭婷婷，李均

(遵义医学院珠海校区，广东 珠海 519041)



肾内血管紧张素2与高血压

郭婷婷，李均

(遵义医学院珠海校区，广东 珠海 519041)

肾内高水平的血管紧张素2(intrarenal angiotensinⅡ，AngⅡ)可引发肾功能下降和钠排出量降低，这在高血压的发生发展以及肾脏和血管的损伤中起重要作用。多种途径可导致肾内AngⅡ升高，且所升高的水平已远超过循环量水平。在AngⅡ依赖型高血压中，AngⅡ通过AT1受体机制内化，同时持续生成维持其水平。AngⅡ对肾内血管紧张素肽原(AGT)mRNA表达和蛋白水平有正反馈作用，而肾内AGT的升高与肾内AngⅡ含量及尿AGT排出率有关。尿AGT含量升高说明AGT溢至远端肾单位从而增强远端肾小管中AngⅡ的形成和对钠的重吸收。AngⅡ的增加为肾功能的维持、钠排泄、高血压的发展提供基础。

血管紧张素2；高血压；肾素-血管紧张素系统

在肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)与高血压的病理生理学机制方面，以往的研究热点在于“血压调控及高血压的生理病理学机制中的作用”。然而，近些年来学者们更为关注的是RAS各组成部分在各器官组织水平的变化对高血压发病过程所起到的作用。本文强调RAS是由于其在钠平衡调控及长期动脉血压调节中的独特意义及肾脏疾病进展中的重要作用[1-2]。越来越多的观点认为在正常血压条件下过度激活RAS会限制肾脏维持钠平衡，这是高血压的一个重要诱因。RAS过度激活不仅会导致水钠潴留、加速高血压的发展，更重要的是其长期后果，即血管增生，肾小球、肾小管间质损伤和纤维变性[3]。

1 肾内血管紧张素2(intrarenal angiotensin Ⅱ，AngⅡ)受体

AngⅡ 1型受体(AT1)是成人肾脏AngⅡ受体中最主要的类型，广泛分布于各部位及各种细胞类型，直接介导大量的活动或被其他旁分泌系统激活。AT1受体蛋白分布于肾脏血管平滑肌细胞，包括传入和传出小动脉、系膜细胞和直小血管、近端小管刷状缘和基底外侧膜、升支粗段上皮细胞、远端小管细胞、集合管细胞、肾小球足细胞和致密斑细胞，在近端和远端肾单位管腔都有广泛表达。

先前的研究中运用不同的实验方法，AT1 mRNA水平出现了不同的结果[4-6]。高血压模型中肾内AngⅡ的调控十分复杂，因为血管和肾小管受体对高水平AngⅡ的反应性不同。利用肾小球细胞及血管平滑肌细胞的体外研究发现，高糖、胰岛素等均能诱导AT1受体的表达增加，从而增强AT1受体功能，但持续的AngⅡ的刺激却能够降低AT1受体的表达[7-8]。低盐饮食诱导的高AngⅡ环境会导致肾小球AT1受体的表达减少，而肾小管AT1受体表达增多。

在AngⅡ诱导的高血压模型中，整个肾AT1 mRNA表达及受体蛋白水平未有明显改变。而Wang等[9]提出在两肾一夹、两肾一夹高血压模型的缺血侧肾、对侧肾及AngⅡ抵抗大鼠模型的肾脏中AT1A蛋白受体减少，AT2受体仅在缺血侧肾脏中表达下调。van kats等[10]在AngⅡ抵抗大鼠实验中用体外放射自显影法显示了AT1受体在肾小球及内带中有显著下降，但在近端小管中无此现象。这些结果提示在AngⅡ依赖型高血压中，血管和肾小管中的AT1受体是被抑制的，而近端小管中的受体下调或无明显改变。此外，近期Xu等[7]的研究确切地发现了12-脂氧化酶(12-LO)及其主要作用产物12 (S)-氢氧化二十碳四烯酸可以上调肾小球细胞及肾小球内AT1受体蛋白表达，使细胞膜上AT1受体数目增加，从而增强AngⅡ的效应。

此外，近年的研究发现激活AT1受体途径会导致促炎介质的产生，进一步引起细胞内活性氧形成，细胞增殖，细胞外基质合成进而造成肾损伤[11-12]。AT1受体拮抗剂氯沙坦减弱高盐饮食并AngⅡ干预仓鼠所引起的减少血管过氧化物水平、恢复小动脉扩张等保护作用[13]。Santuzzi等[14]用氯沙坦等不同药物治疗两肾一夹(2K1C)高血压模型鼠发现，肾脏AT1受体的表达减少，说明氯沙坦等药物可以下调其表达，但AT2受体表达未有变化。AT1受体阻滞剂可以有效治疗高血压[15]，说明AT1信号通路有重要作用。

2 肾内AngⅡ水平

受膳食中钠摄入量变化的影响，总肾素、AngⅠ、AngⅡ水平表现出相互协调的关系。肾内的AngⅡ除了由循环系统的AngⅠ转换而来，也由局部组织产生的AngⅠ转换而来。van Kats等[10]发现在正常情况下肾内大部分AngⅠ、AngⅡ是由局部组织生成的。他们将带有标记的AngⅠ、AngⅡ注入猪体内，比较组织内标记含量和局部组织生成AngⅠ而形成的内源性肽含量。他们发现，ACE抑制剂处理的肾组织中AngⅡ无显著下降，提示有AngⅡ形成路径。然而，Komine在对大鼠的研究中发现，使用ACE抑制剂结合AT1 受体阻滞剂长期治疗，可降低低盐饮食刺激RAS的大鼠肾组织中AngⅡ含量，且联合治疗相对于任何一种单独治疗能更大程度上的降低肾AngⅡ含量。

尽管在正常生理条件下，血浆和肾脏中肾素活性变化与AngⅠ、AngⅡ水平变化相一致。但这些关系在某些高血压模型可以被中断。在两肾一夹模型的非夹闭肾[16]、AngⅡ抵抗的高血压模型[17]，循环水平中的AngⅡ持续升高，甚至已经明显抑制了肾素的生成和释放，但肾内AngⅡ依然持续累积，高血压残肾模型中主要是在梗死坏死灶周围有高水平的肾素和AngⅡ[18]。值得强调的是，很多肾内AngⅡ增多发生在长期AngⅡ干预诱导中是由于AT1受体依赖的过程可以被AT1受体阻滞剂联合治疗来阻止，这可能是由于存在受体介导的内吞作用[17,19]。

3 肾内肾素、肾素原及其受体

肾内肾素除了定位于球旁细胞，其mRNA和蛋白存在于连接小管、皮质及集合管，在远端肾单位的主细胞特异性表达，且似乎与球旁细胞所分泌的监管机制不同。组织中肾素作用于运送到远端肾单位的AGT或者近端小管分泌的AGT，从而产生肾内AngⅡ。为了应对长期AngⅡ干预，连接小管和集合小管的主细胞中肾素mRNA和蛋白水平表达增加，提示AngⅡ依赖型高血压环境刺激肾素表达，但循环系统肾素活性会受抑制[20]。这种效应由AT1受体介导，因为AT1受体阻滞剂可降低这一效应。此外，在两肾一夹高血压模型(2K1C)中，两肾肾素表达均有增加，提示肾素刺激因素独立于高血压[21]。近期研究也证明，不适当的运用源于近端小管的AGT激活远端肾单位肾素会增加远端肾单位AngⅡ生成，加重钠潴留，在高血压的发展中起重要作用[22]。

肾素原受体(prorenin receptor，PRR)在肾脏中表达，定位于致密斑、系膜细胞、肾小动脉内皮细胞、近端小管和远端肾小管的基底外侧细胞[23-24]。通过结合肾素或肾素原，增加肾素的催化活性，激活肾素原，由此调节局部AngⅡ生成[25-26]。Prieti等[23]也证明肾素原、肾素与肾素原受体在远端肾单位共区域化可增加局部AngⅡ的生成肾素原主要在集合管表达，在AngⅡ依赖的高血压、2K1C模型的两侧肾脏中表达均有增强。在肾脏集合管的闰细胞和血管平滑肌细胞发现高水平的肾素受体免疫反应性[27-28]。在AngⅡ诱导的高血压模型中，肾素原受体通过COX-2/EP4信号通路增加表达[27,29]，在低盐饮食情况下肾素原表达增加，提示肾素原可能参与肾脏水盐调节[24,30]。这些证据均表明，肾素、肾素原及其受体参与肾内AngⅡ生成、水盐调节和高血压的发展。

4 肾内血管紧张素原的生成

大多数的肾内血管紧张素原(AGT) mRNA和蛋白定位于近端小管上皮细胞，表明大部分的小管内Ang II可能来自局部形成和分泌的AGT[3,31]。而正常情况下，AGT和AngⅡ在近端小管的水平已经远超过血浆水平所能解释的量[3]。因此，人们假设近端小管内高水平AGT与小管内高浓度AngⅡ有关。肾内AGT mRNA表达和蛋白水平皆受AngII调控，这已经在很多AngⅡ依赖的动物模型中报道过[32-33]。在AngⅡ依赖的高血压中，AngⅡ刺激肾内AGT表达。活体实验中大鼠慢性注射Val5-AngⅡ导致肾内和尿中内源性Ileu5-AngⅡ水平增加，但血浆内源性Ileu5-AngⅡ较低[34]。另外，近端肾小管特异性AGT过度表达的动物模型会增加肾小管内AngⅡ水平并参与高血压的发展[35]。因此，AngⅡ升高引起的近端小管AGT表达和分泌上调是促进肾内AngⅡ产生和血压升高的重要原因。这些结果表明，在AngⅡ依赖的高血压中，激活肾内RAS会导致AngⅡ生成进一步增多，且独立于系统RAS活性。这其中可能存在一种矛盾的正向放大机制，局部产生的底物可被自身产物刺激而增多，从而维持甚至增加AngⅡ的生成，刺激近端小管中钠的重吸收[35]。近端小管细胞产生的AGT除了产生其代谢产物分泌入管腔，其余可能直接分泌到肾小管腔中。由于其分子量大小，滤过肾小球膜似乎是不可能的，进一步支持了是近端小管上皮细胞分泌了AGT并直接进入到小管中。

在肝细胞中，AngⅡ通过激活NF-κB 直接增加AGT表达。相比之下，在培养肾近端小管细胞中，单独作用于AngⅡ轻微影响AGT表达水平[36]。此外，一个两肾一夹高血压模型的实验证明肾内AngⅡ水平在夹闭测和非夹闭侧均有升高，但肾内AGT mRNA水平仅在非夹闭侧升高。另外，低盐饮食条件下，即使AngⅡ水平显著升高，肾内AGT也不受影响。这些结果使我们假设，除了AGT增多需要的AT1受体激活，肾脏有一个独立的AngⅡ刺激致病系统，然而机制尚未明确。

此外，动物和临床试验均证明尿AGT和肾脏AngⅡ含量之间有显著的联系[37]。在啮齿动物中，肾内AngⅡ水平和尿AGT排出呈正相关，表明尿AGT可以作为衡量肾内RAS活性的一个指标[38]。高血压患者的肾内AGT水平比对照组高很多，提示尿AGT在人体中也可能是一个有用的肾RAS状态尿生物标志物[39]。这些结果进一步表明尿AGT可能是测定肾内AngⅡ活性的有用指标。

5 总结

本文所述及近年文献皆强调了肾内RAS在高血压病理生理学中的重要作用。同样还作为血管紧张素依赖性高血压假设的理论基础，即近端小管AGT分泌增加导致AGT溢出至远端肾单位。由于即使是在血浆肾素和肾小球旁器肾素含量都被抑制的情况下，在远端肾单位中仍可发现肾素和ACE，说明增加和维持远端小管中AngⅡ形成的必要因素是可实现的。正如前面提到的，远端肾单位中AngⅡ活性增强可能激活管腔AT1受体并刺激远端肾单位对钠的重吸收，这种功能和醛固酮增加远端肾单位对钠的重吸收一样，远端肾单位功能将协同AngⅡ共同增大近端小管重吸收率。另外，近年的研究多关注于肾素、肾素原及其受体共同作用影响肾内AngⅡ的生成，进而影响肾脏水盐平衡，参与高血压的发展。尿AGT与肾内AngⅡ的密切联系使AGT成为衡量RAS功能状态的有用指标。

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(学术编辑：刘红)

Intrarenal angiotenhsin II and hypertension

GUO Ting-ting，LI Jun

(ZunyiMedicalCollegeZhuhaiCampus,Zhuhai519041,Guangdong,China)

Elevations in intrarenal angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ) cause reductions in renal function and sodiumexcretion that contribute to progressive hypertension and lead to renal and vascular injury.Augmentation of intrarenal Ang Ⅱ occurs by several processes,leading to levels much greater than the circulating levels.In Ang Ⅱ-dependent hypertension,Ang Ⅱ is internalized via an AT1 receptor mechanism,but there is also sustained intrarenal production of Ang Ⅱ.Ang Ⅱ exerts a positive feedback action on intrarenal angiotensinogen (AGT) mRNA and protein.The increased intrarenal AGT production is associated with increased intrarenal Ang Ⅱ contents and urinary AGT excretion rates.The increased urinary AGT indicates spillover of AGT into distal nephron segments supporting enhanced distal Ang Ⅱ formation and sodium reabsorption.The augmentation of intrarenal Ang Ⅱ provides the basis for sustained actions on renal function,sodium excretion,and maintenance of hypertension.

Intrarenal angiotensinⅡ；Hypertension;Renin-angiotensin system

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.044

国家自然科学基金资助课题(31160214)

2016-05-25

郭婷婷(1981-)，女，硕士研究生，主治医师。E-mail：676584170@qq.com

时间：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.088.html

1005-3697(2016)06-0930-04

R544.1

A