近5年国外胰腺癌放化疗研究热点和合著网络分析

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胰腺癌是一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期确诊率不高，手术死亡率较高而治愈率很低。早期即可发生局部浸润和全身转移。目前，外科手术是最为有效的治疗方式，但可切除率不及20%，手术切除后中位生存期12-18个月，5年生存率为6%-25%，不能手术切除的晚期胰腺癌生存期仅为6-10个月，出现远处转移者生存期为3-6个月[1]。辅助治疗方面，以5-氟尿嘧啶和吉西他滨为主的化疗已被证实可改善远处转移病例和术后患者的预后。放射治疗则主要通过射线作用于胰腺癌细胞核内DNA，引起细胞即刻死亡、增值性死亡和细胞凋亡而达到治疗目的[2]。

本文应用文献计量学和社会网络分析方法，就国外近5年来胰腺癌放化疗研究进展进行分析，得出研究热点及发展态势、高产作者团体及其机构等信息，以期对国内相关研究有所启发。

1 资料与方法

1.1 样本获取

在PubMed数据库中执行检索式1：“Pancreatic Neoplasms/radiotherapy”[Mesh] OR (“Chemoradiotherapy”[Mesh] AND “Pancreatic Neoplasms”[Mesh]) OR ((Pancreatic[TIAB] OR pancreas[TIAB]) AND (cancer[TIAB] OR neoplasm[TIAB] OR tumor[TIAB]) AND (chemotherapy[TIAB] OR chemoradiotherapy[TIAB] OR chemoradiation[TIAB] OR radiochemotherpy[TIAB] OR radiotherapy[TIAB])) AND ((“2011/01/01”[PDAT] : “2015/12/31”[PDAT]) AND “humans”[MeSH Terms])，共获得2 247篇文献，检索时间为2016年3月12日。下载其xml格式数据作为研究数据集。

1.2 矩阵构建

运用BICOMB 2.1[3]对数据集进行特征提取和矩阵生成。主题词词篇矩阵：导入数据并提取和统计“主要主题词+副主题词”特征项，共提取到2 620个主要主题词+副主题词，参照h指数[4]共选取高频主题词34个，高频词阈值为31，通过BICOMB得到主题词词篇矩阵。作者合著矩阵：导入数据并提取和统计“作者”特征项，截取PubMed文献中发文量阈值为10的高产作者，确定高产作者数为91，并据此构建91*91高产作者合著矩阵。

1.3 数据分析

1.3.1 热点分析

将主题词词篇矩阵导入gCLUTO，采用重复二分法对所获得的矩阵进行双聚类分析。其中，相似函数采用cosine，判别函数采用I2，其余聚类选项为默认。以类内平均相似度(Isim)越高且类间平均相似度(Esim)越低的聚类结果为最佳结果，调整聚类类别数，获得相应的双聚类热图和双聚类山丘图。

1.3.2 战略坐标分析[5]

根据热点分析的结果计算每类研究主题的向心度和密度。以向心度和密度的平均值作为原点，绘制战略坐标图，X轴表示研究主题间相互影响的强度，即向心度，Y轴表示研究主题内部的联系强度，即密度，由此分析出胰腺癌放化疗领域各类研究主题的发展趋势。

1.3.3 作者类团分析

将作者合著矩阵导入Excel，经格式转换后导入UCINET软件，利用Netdraw进行作者合著类团分析及可视化。

2 结果与分析

2.1 主题词词篇矩阵

利用BICOMB获得主题词词篇矩阵见表1。

表1 主题词词篇矩阵(部分)

表中“行”表示主题词/副主题词，“列”表示对应文献的PMID(文献在PubMed数据库中的标识)，1表示该文献包含对应主题词，0则不包含。

2.2 词篇矩阵双聚类结果

调整后，34个主要主题词/副主题词共聚为6类(图1)。每个山丘代表一类，山丘的高度与类内相似性成比例，体积与类群包含的对象数量成比例。山丘颜色有红、黄、绿、浅蓝和深蓝5种，与类内标准差成比例，红色代表低标准差，深蓝色代表高标准差，且只有峰顶的颜色是有意义的。通过双聚类山丘图可粗略估计聚类效果的好坏。在双聚类热图中，类内词排列在一起，黑色水平线将各类隔开。颜色代表原始数据矩阵中的数值，白色代表接近零值，逐渐加深的红色代表较大的数值。左侧标签代表的是词聚类，依次对每类进行结果判读，最终得出大致综合性研究热点。

图1 双聚类山丘图和热点图

该类首先聚类在一起的词是抗代谢抗肿瘤药/治疗应用(antimetabolites, antineoplastic/therapeutic use)和脱氧胞苷/类似物和衍生物(deoxycytidine/analogs & derivatives)，两者组合在一起即为抗代谢药脱氧胞苷及其类似物和衍生物的治疗应用，以此类推，该类别代表胰腺癌药物疗法的研究，其聚类结果如图2。

图2 聚类结果示例

根据此方法，对每一类包含主题进行归纳总结，得出目前国外胰腺癌放化疗热点研究方向。

类0：通过胰腺导管腺癌发病机制、相应的病理学特征研究等，发现支持胰腺癌新型放射化学疗法的证据。如Xu D等发现致癌激酶 Pim-1由K-Ras信号调制，并介导人类胰腺导管腺癌细胞转化的生长和辐射抗性[6]；Haqq J等通过综述，发现胰腺星状细胞在建立癌症微环境及改善生存率方面的潜力[7](类内主题词：抗肿瘤药结合化疗方案/投药和剂量、胰腺肿瘤/病理学、腺癌/病理学、胰腺导管肿瘤/病理学)

类1：利用计算机辅助等方法改善胰腺癌的放射疗法。如图像导航技术和调强放射治疗。Passoni P等证明了大分割图像导航、同步加强渗透血管的调强放射治疗用于卡培他滨预治疗的中晚期胰腺癌患者是可行的[8]；Petit SF等发现使用基于形状的、提高器官保留的治疗方案，可优化胰腺癌患者的调强放射治疗[9](类内主题词：放化疗/方法、调强放射疗法/方法、计算机辅助放疗/方法、胰腺肿瘤/放疗、腺癌/放疗)

类2：外科学结合放射疗法及化学药物等新型综合疗法治疗胰腺癌。Fujii T等对比了普通术前影像与新辅助放射化学疗法相比，对随后行组合动脉切除的胰腺癌患者的影响，结果证明新辅助疗法的临床效果更好[10]；Combs SE等探究了新辅助放化疗后CA19-9水平对局部晚期胰腺癌结局的预后影响[11](类内主题词：胰腺切除术、新辅助疗法、放疗、腺癌/治疗、胰腺肿瘤/治疗、胰腺导管肿瘤/治疗)

类3：胰腺癌术后并发症及预后分析。如Petermann D等评估了严重的术后并发症对R1切除胰头腺癌后长期生存率的影响[12](类内主题词：腺癌/死亡率、胰腺癌/死亡率、胰腺切除术/方法、胰腺导管癌/外科学、胰腺癌/外科学、腺癌/外科学)

类4：胰腺癌药物疗法的安全性和耐药性研究。Dangi-Garimella S等发现三维I型胶原通过MT1-MMP介导的HMGA2的表达促进胰腺癌吉西他滨的耐药性[13]；Daylami R等发现聚乙二醇化精氨酸脱亚胺协同增加吉西他滨在人类胰腺癌细胞毒性[14]。(类内主题词：腺癌/药物疗法、抗肿瘤药结合化疗方案/治疗应用、胰腺癌/药物疗法、抗代谢药，抗肿瘤药/治疗应用、脱氧胞苷/投药和剂量、胰腺导管癌/药物疗法)

类5：将胰腺癌的遗传和代谢方面和抗肿瘤药的药理学方面结合起来，探究胰腺癌的药物疗法。如Lowery MA等通过文献综述，对胰腺腺泡细胞癌，一种罕见恶性肿瘤的遗传和治疗方面进行了回顾[15]；Niero EL等对胰腺癌耐药性的机制进行了文献回顾[16](类内主题词：胰腺癌/遗传学、胰腺癌/代谢、抗肿瘤药/药理学、肿瘤/药物疗法、抗肿瘤药/治疗应用、胰腺癌/诊断)

2.3 战略坐标

为了进一步揭示各研究热点在胰腺癌放化疗领域研究中所处的地位和状态，总结动态特征与发展趋势，在聚类分析的基础上，计算出每类研究主题的向心度和密度(表2)，将各研究热点的向心度和密度绘制在战略坐标图上(图3)。

第1象限：类0(胰腺导管腺癌发病机制、相应的病理学特征研究，放化疗后残余癌组织分级)位于第1象限的外缘。其密度和向心度远远高于其他类，表明该类的内部研究主题联系紧密，成为研究的中心，研究趋向成熟；外部与其余类有广泛、密切的联系，属于胰腺癌放化疗研究的核心主题。类1(利用计算机辅助等方法改善胰腺癌的放射疗法)和类2(外科学结合放射疗法及化学药物等新型综合疗法治疗胰腺癌)相比类0，向心度和密度都略小，在整个研究领域中表现活跃，但该研究主题尚不够成熟，具有巨大的潜在发展空间。

表2 各类研究主题的向心度和密度

图3 胰腺癌放化疗领域战略坐标

第2象限：类4(胰腺癌药物疗法的安全性及相关耐药性研究)位于第2象限。这些类簇具有较高的密度，但是向心度相对较低。它与其他类簇联系不密切，在整个研究网络中处于边缘位置，但是内部的连接性很强，聚合程度较高，说明该领域的研究已经形成了一定的研究规模，逐渐向第一象限(即成熟方向)转移。

第3象限：类5(胰腺癌的遗传和代谢方面)和类3(腺癌术后并发症及预后分析)位于第3象限。此类簇的密度和向心度都较低(尤其是类5)，说明其内部结构比较松散，目前研究尚不成熟，可能是由近年来人们对基因组学和蛋白通路等的深入研究而引发的新讨论。目前虽处于边缘区域，但今后会受到人们越来越多的关注。

2.4 作者合著矩阵

利用BICOMB获得作者合著矩阵(表3)。

不同于主题词词篇矩阵，图中行列都表示作者，单元格内的数字表示行列作者合著的次数，对角线(行列对应同一作者)内的数字则表示该作者所写的文章总数。

2.5 作者合著类团分析

根据作者合著矩阵得出作者合著网络(图4)。

表3 作者合著矩阵(部分)

图4 高产作者合著网络

其中，节点表示作者，边表示合著关系。点的大小表示该点中心性，即点越大该作者参与合著的论文越多；边的粗细可表示边联结的两个作者间合作关系的强弱，越粗则合著关系越强。为便于分析，删除权重小于3(即合作少于3次)的边。孤立点表示该作者与任何其他作者的合著次数均小于3。如Wang X，虽然其参与合著的论文很多，但仍是孤立点，可推断与该作者合作的人数非常多，但与每个作者合作均小于3次。

由图4可见，Wang H参与合著的文献最多，Fleming JB和Katz MH合作的次数最多，Lee JE和Fleming JB次之。胰腺癌放化疗研究领域内活跃的作者可大致分为2个大类团(①Sasaki T、Mizuno S、Tade M、Hirano K、Nakai Y、Kogure H、Koike K、Isayama H、Yamaoto N、Hamada T、Ito Y，②Crane CH、Abbruzzese JL、Lee JE、Fleming JB、Varadhachary GR、Wang H、Wolff RA、Pisters PW、Katz MH、Evans DB、Vauthey JN、Wang J)和若干小团体(如③Kobayashi S、Mori M、Eguchi H、Nagono H、Doki Y、Wada H，④Heinemann V、Boeck S、Haas M，⑤Werner J、Debus J、Büchler MW、Combs SE、Bassi C、J?ger D、Habermehl D，⑥Takahashi H、Furuse J、Okusaka T、Ikeda M、Kondo S、Ueno H；和来自中国的团体，⑦Liu L、Chen H、Zhang J等)。各个团体间的关系既相互独立又相关，如团体①和⑥之间通过Ito Y和Okusaka T之间的合作联系起来。

经回溯检索(检索式1 AND 作者名)，可发现①团体的作者主要来自于日本东京大学、三重大学等，他们共发表了32篇相关文献，与之合作密切的⑥团体则大多来自日本国立癌症研究中心和大阪市癌症和心血管疾病医疗研究中心，共发表了40篇文献；③团体是来自日本的另一个团体，他们主要分布在北海道大学、大阪大学和神奈川县癌症中心；②团体的作者则主要来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心和加州大学等，他们共发表了70篇相关文献；④团体虽然只有三人，但他们之间合著次数很多(边比较粗)，共发表了22篇文献，他们来自德国慕尼黑大学内科Ⅲ部和综合癌症中心；⑤团体也来自德国，他们大多是海德堡大学医院放射科的研究人员；⑦团体作者主要来自我国的复旦大学、北京协和医院以及第二军医大学等机构，他们共合著了32篇文献。

3 讨论和结论

本文通过文献计量学和社会网络分析方法，分析了国外近5年来胰腺癌放化疗研究进展，总结了该领域的国际研究热点、发展趋势及高产作者类团分析。研究热点中比较成熟的研究热点有：胰腺导管腺癌发病机制、相应的病理学特征研究等。在国内近期相关研究中，田明[17]等通过浏览近年胰腺癌发生发展机制的研究，总结胰腺癌的诱导因素(内源性和外源性)及发病分子机制，认为随着新技术的进步，通过信号通路寻找分子靶点及分子标志物已经成为可能，进一步的研究应注重网络数据库的应用及多靶点联合治疗。可见，这些热点主题已相对完善成熟，应继续努力保持优势学科的特色，更应该从中寻找新的突破点。

对于有进一步发展空间的研究主题，即结合胰腺癌的遗传和代谢方面和抗肿瘤药的药理学方面探究胰腺癌的药物疗法、利用计算机辅助等方法改善胰腺癌的放射疗法、外科学结合放射疗法及化学药物等新型综合疗法治疗胰腺癌3个方面来说，在国内近期相关研究中，段睿男[18]等在近期对胰腺导管癌的治疗回顾中指出，放化疗等辅助疗法与外科手术方法结合对延长患者生存时间，提高生活质量起着不可忽视的作用，发展前景十分可观。毛永欢[19]等通过综述近期胰腺癌的主要治疗策略、困境和正在进行的新药、新技术临床试验，也指出过去30年对胰腺癌形成的分子机制研究，使得传统的化疗手段得到很大延伸，如生物靶向治疗、改善体内药物运输和调节免疫系统等，但仍需深入研究胰腺癌的基因分子机制，从各种不同角度研究胰腺癌，寻找治疗最佳方案。王颖[20]等回顾了近年来放射疗法治疗策略的发展，也认为随着胰腺癌放射性核素内照射治疗手段不断发展，临床应用中可根据病情制定相应的治疗方案，同时联合其他治疗手段，互相补充从而最大程度的使患者获得益处，改善预后，减轻症状，提高生活质量，延长患者的生存期。对这些活跃且有发展潜力的热点主题，学者应给予更多的关注，继续开展相应的研究。

在高产作者类团分析中，来自日本、德国和美国的研究团体居多。从文献量和团体人数上看，美国的研究人员形成了一个大的团体，日本和德国则相对分散，但他们团体内部之间联系紧密，提示我们在研究中可加强团体合作，发挥集体力量。