近30年医保目录含毒性药材中药制剂的药物警戒思考

孙小霞，张　冰，林志健，张晓朦，朱春胜，牛红娟，王雪洁

北京中医药大学中药学院，北京 100029



近30年医保目录含毒性药材中药制剂的药物警戒思考

孙小霞，张冰*，林志健，张晓朦，朱春胜，牛红娟，王雪洁

北京中医药大学中药学院，北京 100029

[摘要]目的系统评价《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(全文简称《医保目录》，2009年版)403种含毒性药材中药制剂品种近30年来的ADR/ADE的文献报道，分析探讨该类制剂存在的安全问题及其ADR/ADE的发生原因。方法采用回顾性研究方法及文献计量学方法，收集并整理ADR/ADE文献及CFDA药品不良反应信息通报资料，应用统计学方法进行数据分析。结果共检索到《医保目录》含毒性药材中药制剂的ADR/ADE 1 976例，其中含ADR 1 478例，ADE 498例，涉及112种药物。由于该类制剂本身含有毒性药材，易出现不良反应，其危害累及人体多个器官/系统。此外，患者机体状态、药物使用不当、问题说明书等问题，也加大了ADR/ADE的风险。结论含毒性药材中药制剂在临床应用中发挥着重要作用，针对该类制剂较为特殊、易出现ADR/ADE的特点，开展相关的药品监管工作，结合临床用药警戒，以确保临床使用过程中的安全有效。

[关键词]含毒性药材中药制剂；安全问题；合理用药；药物警戒

0引言

近年来，随着中药在国内外的广泛应用，用药安全问题也频频暴露，使得中药的毒性成为国内外共同关注的热门话题，同时也成为了阻碍中药走向世界的一个壁垒。如：2002年国家药品监督管理局发布的第2期《药品不良反应信息通报》中，提示公众警惕含毒性药材中药制剂龙胆泻肝丸长期使用可致肾损害，随后又相继发布了关于“白蚀丸”、“痔血胶囊”、“雷公藤制剂”、“复方青黛丸”等制剂的不良反应信息通报，再次将含毒性药材中药制剂的安全性问题聚焦在公众面前，引起公众的高度关注。此外，在2012年及2013年国家药品不良反应监测年度报告中，中成药口服制剂ADR/ADE排名前5位的品种均有含毒性药材中药制剂，如鼻炎康片、牛黄解毒片等，提醒公众关注该类制剂的安全性问题。含毒性药材中药制剂作为中成药中的一种特殊类别，特别是收录在《医保目录》中的品种，更是在临床广泛使用，由于该类制剂自身存在的安全隐患较大，在临床应用时应该引起足够重视。因此，本文旨在分析《医保目录》所收载的含毒性成分中药制剂引发的安全问题，探讨该类制剂出现ADR/ADE的原因及风险，结合临床用药警戒，提醒公众正确认识及合理应用该类制剂，保障用药的安全性、有效性，为其更好地应用于临床提供参考。

1资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源以《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2009年版)收载的含毒性药材中药制剂403个品种为例，检索近30年来(1984-2014年)中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库(VIP)收载的ADR/ADE文献报道，并进行整理与分析。

1.1.2文献筛选文献遴选依据以下标准进行严格筛选：①排除个案汇总性质的二次综述类文献；②排除案例数目不详的文献报道；③排除涉嫌转载的文献报道。

1.2方法

1.2.1检索策略检索词：药品名称+例/例报告；药品名称+致；药品名称+引起；药品名称+过敏；药品名称+不良反应；药品名称+副作用；药品名称+中毒；药品名称+诱发。以“药品名称”为检索词，查阅国家食品药品监督管理总局(CFDA)网站上发布的《药品不良反应信息通报》。

1.2.2文献整理及数据分析应用回顾性分析方法及文献计量学方法，对ADR/ADE文献资料中发表时间及例数、患者性别、年龄、既往疾病史、过敏史、ADR/ADE涉及的含毒性药材中药制剂的用药情况等流行病学信息进行整理。采用我国现行的药品不良反应标准化评价方法，逐一分析判断所纳入的案例，并明确ADR与ADE。应用SAS 9.30软件对数据进行统计学分析。

2结果

2.1文献概况共检索到《医保目录》含毒性药材中药制剂的ADR/ADE案例1 976例，其中ADR 1 478例(74.80%)，ADE 498例(25.20%)，文献报道640篇，来自276种国内期刊杂志，涉及的药物品种112种(占总品种数目的27.79%)，含口服制剂93种(83.04%)、黏膜给药制剂4种(3.57%)、注射剂4种(3.57%)、外用制剂11种(9.82%)。文献的关联性评价结果为：肯定158例(8.00%)、很可能1 268例(64.17%)、可能255例(12.90%)、无法评价295例(14.93%)。含毒性药材中药制剂的分类情况，依据药材来源分为：植物类、动物类、矿物类；依据药材毒性分为：大毒类、有毒类、小毒类；依据功能主治分为：抗感冒类、降血压类、抗肿瘤类、止咳化痰平喘类、胃肠类、心血管类、跌打损伤类、五官类、妇科类、皮肤类、其他等；依据毒性成分性质分为：含生物碱类、含毒苷类、含毒性蛋白类、含萜及内酯类、含重金属矿物类等；依据系统分类：神经系统类、循环系统类、呼吸系统类、消化系统类、泌尿系统类、血液系统类、生殖系统类等。1 976例ADR/ADE案例中，ADR/ADE案例数居前15位的品种分布情况见表1。

表1　ADR/ADE案例居前15位的品种分布情况

2.2患者的一般情况ADR/ADE涉及的案例中，男811例(41.04%)，女989例(50.05%)，不详176例，男女比例为1∶1.22；年龄分布最小患者为1 d，最大患者为94岁，其中20岁以下281例(14.22%)，20～40岁317例(16.04%)，40～60岁365例(18.47%)，60岁以上204例(10.32%)，其余不详；有既往疾病史587例(29.71%)，无既往疾病史357例(18.07%)；既往有明确过敏史71例(3.59%)，以青霉素和磺胺类药物过敏为主，其次还有对海产品、芒果、链霉素、酒精、苯甲醇、庆大霉素等过敏的患者。

2.3ADR/ADE涉及的含毒性药材中药制剂的用药情况

2.3.1ADR/ADE的发生时间及例数分布1 976例ADR/ADE案例中，不良反应出现最快的是在用药1 min内，最久的是在用药4年后，见表2。

表2　ADR/ADE的发生时间及例数分布

2.3.2含毒性药材中药制剂的合并用药情况1 976例ADR/ADE案例中，单独用药者654例(33.10%)，合并用药者139例(7.03%)，其中合并用药种类分为：①合用口服类如降糖药、降压药、抗感冒药、抗炎药、维生素及中药汤剂，共78种；②合用注射类如青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、氯霉素类、喹诺酮类、大环内酯类等，共241种；其他如栓剂、膏剂等。

2.3.3含毒性药材中药制剂的给药途径情况依照剂型及给药方式进行统计，口服给药1 461例(73.94%)，经皮给药278例(14.07%)，注射途径给药227例(11.49%)(包括静脉注射和肌肉注射2类)，黏膜给药10例(0.51%)。

2.3.4ADR/ADE累及的系统/器官及临床表现症状分布该类制剂的ADR/ADE案例累及人体多个器官/系统，临床表现症状复杂，见表3。

表3　ADR/ADE累及的器官/系统及临床表现症状分布

注：部分案例涉及多个器官/系统

2.3.5患者的预后及转归情况1 976例ADR/ADE案例中，绝大多数患者经停药、抗过敏和对症支持治疗后恢复正常或症状缓解(详见表4)。其中发生严重的ADR/ADE案例共 434例(21.96%)(含69例过敏性休克反应，占3.49%)，包括持续治疗者106例(5.36%)、死亡者76例(3.85%)。见表4。

表4　患者的预后及转归情况

3含毒性药材中药制剂的药物警戒思考

3.1含毒性药材中药制剂的现状我国对于有毒中药的使用具有悠久的历史，《金匮要略》和《伤寒论》中使用的有毒药材就有24种，含毒性药材的方剂共119首，在长期的临床实践中发挥了重要的治疗作用，并积累了丰富的用药经验[1]。2010年版《中国药典》(一部)收载的有毒药材共计83种，大毒药材10种，有毒药材42种，小毒药材31种。毒性药材在中成药中的使用很常见，应用十分广泛。据统计，目前国家已有标准中含大毒药材中药制剂品种约达413个品种[1]，涉及内科、外科、妇科、儿科、骨伤科、五官科及其他各科。由此可见，毒性药材在中成药的处方组成、疗效方面具有极其重要的作用。含毒性药材中药制剂疗效独特，在内、外、儿、妇、风湿、骨伤等各科临床应用十分广泛，ADR/ADE的发生率较高，可能会同时涉及多个器官/系统，且临床表现具有多样性和不可预知性。研究结果表明，在1 976例ADR/ADE案例中，主要为皮肤及其附件损害(38.31%)、消化系统损害(30.97%)、神经系统损害(22.17%)为主。其中含严重过敏性休克反应69例(3.49%)，且均发生在10～60 min内，与其他文献报道相似。此外，在1 976例ADR/ADE案例中，例数居前15位的品种中就有4个品种已被《药品不良反应信息通报》收载，如2008年(第17期)发布的“关注痔血胶囊引起的肝损害”、2012年(第46期)发布的“关注雷公藤制剂的用药安全”及2013年(第54期)发布的“关注复方青黛丸引起的消化系统不良反应”等。因此，提醒广大医务人员、公众关注含毒性药材中药制剂的用药风险，避免或减少不良反应的发生。WTO将药物警戒定义为：“是发现、评估、理解和预防药物不良反应或任何其他可能与药物相关的科学与活动。”[2]笔者认为，可从以下几方面来探讨含毒性药材中药制剂的药物警戒内容。

3.2明确药物自身因素的安全隐患及防范①含毒性成分：毒性药材是含毒性药材中药制剂用药风险的主要原因，其安全剂量范围较小，易危害到人体健康，且其治疗量与中毒量非常相近，若使用不当则会出现严重毒性反应。此外，该类制剂的处方成分较为复杂，在质量控制方面较难把握，且关于其安全性方面的文献报道较少，缺乏相关毒理、药理、剂量及中毒机制方面的研究。②药材的质量：药材的来源、产地、采收加工、药用部位、贮藏等过程，都可能影响中药材的质量。如一些中药材的同名异物、同物异名现象，易造成品种混乱，给中成药原料的选择带来诸多不便。药材的贮藏过程若养护不当，也易出现虫蛀、发霉、变质等现象，从而影响中成药的质量。③药品的剂型：不同的药物剂型在人体内的吸收、代谢、分布特点亦有差别，对于机体所表现出的治疗作用及中毒反应也因人而异。就药品安全性而言，外用制剂的安全性高于口服制剂，口服制剂的安全性又高于注射剂，各类给药途径均可导致不良反应的发生。研究表明，涉及ADR/ADE的药物剂型较广，有丸剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、软膏剂、气雾剂、注射剂、贴剂、栓剂等，其中ADR/ADE案例数居多者以口服制剂为主，占73.94%，其次为经皮给药278例(14.07%)，再次为注射途径给药227例(11.49%)(包括静脉注射和肌肉注射2类)。

针对以上药物因素存在的安全隐患，笔者认为，要严格控制药材来源、产地、采收、炮制和中成药的研发及生产等各个环节，有效地避免ADR/ADE的发生。按照规范对毒性药材进行炮制，炮制是毒性药材在使用过程中降低毒性、保证疗效的重要环节。根据毒性药材所含的成分选择适宜的剂型，不同的生产工艺、不同的剂型出现不良反应的几率和程度也有所不同，临床应用时，要遵循“能口服不注射，能肌注不静注”的合理用药原则。加强对毒性成分的质量控制，重视药材的毒性成分检测方法与限量标准、重金属检测与农药残留等方面的检测，对毒性成分制定科学合理的含量范围，以确保含毒性药材中药制剂临床应用的安全性。

3.3明确机体状态因素的安全隐患及防范药物在机体内产生的药理作用及效应与用药对象密切相关，由于该类制剂治疗量接近于中毒量，可因患者的性别、年龄、体质等方面的差异而出现不同的反应。研究表明，1 976例ADR/ADE案例中，女性较男性易出现不良反应(男女出现不良反应的比例为1∶1.22)，可能与女性在各个特殊生理时期机体对于药物有较高敏感性相关，如我国药典中也对部分毒性药材有孕妇禁用、忌用或慎用的相关提示。如年龄分布中60岁以上者占10.32%，20岁以下者占14.22%。说明不同的年龄段对于药物作用的影响有很大差异，儿童和老年患者体内药物代谢和肾脏排泄功能不全，对药物的耐受性低，以致大部分药物在这类人群体内有持久而强烈的药物作用，变得更加敏感。中老年患者身患多种疾病的情况较为普遍，病理情况复杂，疾病本身可以使药物发生药物效应动力学和药物代谢动力学的改变，一些患者还需长期用药，且联合用药品种繁多，使ADR/ADE的风险也随之升高。此外，部分患者求医心切，用药依从性强，也易出现不合理用药的情况。研究表明，既往有疾病史者易出现严重不良反应，不同体质患者由于遗传基因、体内代谢酶及免疫系统存在个体差异，而对药物的反应不同，过敏体质患者ADR的发生率高于常人，且比较严重。因此，提示临床用药前要详细询问患者的既往病史、不良反应史及过敏史等情况，注重特殊人群、特殊体质及特殊症候的用药安全问题。

患者的机体状态与临床症候是辨证施治和因症用药的重要依据，也是患者出现治疗作用和不良反应的载体。患者的既往疾病史、症候、体质等因素都会给药物的疗效造成影响。如《本草衍义·序列》云：“缘人气有虚实，年有老少，病有新久。”[3]说明之前人们就已对毒性药材的使用有了一定认识，强调辨证施治过程中要视患者的体质强弱、年龄大小、性别不同、疾病新久、环境因素、精神因素而定，注意区分，进行个体化用药。用药前，宜详细询问患者的过敏史、疾病史、用药史、体质，充分考虑特殊人群的用药差异，才能更好地保证含毒性中药制剂的用药安全有效，维护患者的身体健康。

3.4明确药物使用因素的安全隐患及防范含毒性药材中药制剂作为中成药中的一种特殊类别，治疗量非常接近中毒量，如含雷公藤、马钱子、斑蝥等药材的中药制剂，若过量服用则易出现毒性反应；含朱砂、雄黄药材的中药制剂，长期服用则易出现蓄积性中毒或药物依赖性。据报道，牛黄解毒片过量服用易出现中毒反应，疗程久则易在体内蓄积或产生药物依赖。研究表明，该类制剂ADR/ADE的发生时间多集中在1～14 d(占25.20%)，提示医务人员需要关注患者服药期间的临床表现，确保用药的安全性。另外，给药途径不同其ADR的临床表现也各异，如口服给药多累及消化系统、泌尿系统、神经系统及皮肤及其附件损害；外用给药主要以皮肤及其附件损害为主；注射给药则多为全身性损害。绝大多数患者的预后及转归情况良好，但也有部分患者出现严重ADR/ADE(占21.96%)，其中死亡案例占3.85%，以危及生命的过敏性休克反应最为常见(3.49%)，其次是一些药物长期使用后造成永久性严重肝肾损害的反应。此外，1 976例案例中，合并用药者139例(7.03%)，以合用抗菌药物类引发的不良反应较为常见，如青霉素类、头孢类等抗菌药物本身易出现不良反应，合并使用时又会加大用药风险。当含毒性药材中药制剂与其他药物合用时，可能因相同毒性成分的剂量叠加、配伍禁忌或与某些西药发生药物相互作用而出现不良反应。据报道，含雄黄制剂不宜与硝酸盐、硫酸盐、亚铁盐类药物同服，以免增加毒性或降低疗效；含氰苷类制剂不宜与麻醉类西药合用，以免造成过度抑制呼吸中枢，甚者引发呼吸衰竭、肝肾功能损害[4]。

含毒性药材中药制剂的中药用量宜因证而定，因方而别，临床上使用该类制剂时，要注重药物的用法用量、疗程、给药途径、使用禁忌及药物之间的相互作用等因素，加强临床用药的监护，以达到安全合理用药，避免发生不良反应的目的。严守剂量，防止超剂量使用，宜从小剂量逐步递增至常规剂量，如《神农本草经》云：“若用毒药疗病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取之为度[5]。” 注重疗程、时间间隔及服药次数，中病即止，不可过服、久服，以免蓄积性中毒，耗损正气。注意药物的使用禁忌，进行适当的合并用药或配伍，用药期间还需注重合理的饮食调理，尽可能有效避免不良反应的发生。

3.5对含毒性药材中药制剂药品监管方面的思考目前，我国含毒性药材中药制剂在管理方面仍须进一步完善：①现行相关法律法规不健全，如我国仍在使用《医疗用毒性药品管理办法》(1988年颁布)作为该类制剂主要的法律依据；②安全性方面的基础研究不足，如一些矿物类毒性成分在质量控制方面的方法和指标规定不明确；对于毒性药材的毒性评价缺乏一致性，增加了临床使用的风险；③临床不良反应的监测体系不完善，缺少对该类制剂的重点监测；④药品说明书及其标签缺乏一定的规范性，存在项目缺失、内容不详、条理不清及厂家不同说明书内容有差异等问题，不能起到警示作用。药品监管过程中尤其在说明书的监管层面存在诸多问题，如未明确标示毒性成分，临床医师开药时易忽视所含的毒性成分；用法用量内容不详尽，该类制剂的有效剂量与中毒剂量相对接近，使用不当易发生不良反应；不良反应、禁忌证、注意事项及药物相互作用等内容未作出明确说明，如缺项、混淆、描述过于简单或根本不提及等，无法引起医生、药师及患者的注意，增加了用药风险；未对特殊人群、特殊体质及特殊症候的患者进行明确警示；未添加“本品含毒性药材，请在医师或药师指导下进行药品的使用”、“本品不可外用或不可内服”、“儿童须在成人监护下使用”等字样来提醒患者注意用药安全，避免患者因误服误用而出现严重不良事件，如藿香正气水静脉滴注死亡1例[6]、外用藿香正气水引起肠梗阻1例[7]。

针对以上药品监管中存在的安全隐患，建议从以下几方面进行防范。①完善相关的法律法规：明确并统一毒性药材的分类标准，对药材毒性范围的界定首先考虑法规性、科学性及可操作性等原则。新药注册和审批、制剂研究、生产、流通、使用等方面一律体现从严原则，以确保制剂的安全。②开展含毒性药材中药制剂的安全性研究：明确毒性成分的药理、毒理和机制是控制该类制剂风险的根本措施[8-10]，可以减少其临床应用中的盲目性，以实验研究和临床实践来阐明药品的安全性。③加强该类制剂上市后的再评价工作：对其用药风险与效益进行科学评估，最大限度地保证药物的合理应用[11-13]。④规范说明书及标签的使用：对于已上市的药品说明书要及时修订，补充和完善相关内容，为临床合理使用及药品的管理提供依据。⑤加大不良反应的监测与通报力度：及时发现和反馈有关含毒性药材中药制剂的ADR/ADE信息，尽可能做到防微杜渐，以提醒公众注意用药安全，避免更多不良反应的发生。⑥实施临床合理使用的用药监护：定期对医师及药师进行含毒性药材中药制剂相关法规、合理用药及ADR防范方面的知识培训，提高对该类制剂的认知水平，以便于给患者进行正确的用药指导，确保用药的安全。

4结论

总之，我们要以《医保目录》中含毒性药材中药制剂的安全问题为警示，同时也要对其他目录中含毒性药材中药制剂的安全性引起重视。正确认识该类制剂的用药风险与效益，辨证施治，因证选药，使用过程密切关注一切可能出现不合理用药的风险因素，最大程度上控制ADR/ADE的发生，使含毒性药材中药制剂更好地服务与临床。

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Consideration of pharmacovigilance about toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations on medical insurance directorySUN Xiao-xia,ZHANG Bing*,LIN Zhi-jian,ZHANG Xiao-meng,ZHU Chun-sheng,NIU Hong-juan,WANG Xue-jie (School of Chinese Pharmacy,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the ADR/ADE reports in recent 30 years about 403 species of toxic herbs of TCM varieties in the latest edition of medical insurance directory,and analyze the security problem of the preparation and the causes of ADR/ADE.MethodsBased on the related literature retrieval of domestic periodicals and the adverse drug reactions information bulletin of CFDA,which were analyzed by retrospective study method,literature metrology method and statistic method.ResultsTotally 1 976 ADR/ADE cases about toxic herbs of TCM preparations in medical insurance directory were retrieved,including 1 478 ADR cases and 498 ADE cases which were induced by 112 kinds of toxic herbs of TCM preparations.The toxic herbs in the drugs could induce the adverse reactions which could harm multiple organs and systems.In addition,the status of patient,improper use of drug,imperfect instruction information increased the risk of adverse reactions.ConclusionToxic herbs of TCM preparations play an important role in clinical applications.In order to ensure the safety and efficacy in the process of clinical use,we should take account of the characteristics of ADR/ADE,promote related supervision measures and clinical medical alert.

Key words：Toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations;Security issues;Rational use of drug;Pharmacovigilance

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602032

*通信作者

基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金(2013-0013120001，20120013130002)；北京中医药大学青年教师专项自主课题(2013-QNJSZX008)；北京中医药大学科研创新团队(2011-CXTD-014)；北京中医药大学“重点学科”开放课题(2013-ZDXKKF-19)

收稿日期：2015-07-16

·药房·药事管理·