不同剂量替罗非班联合替格瑞洛对急性期NSTEMI患者的疗效及血栓抑制作用分析

周　觉，陈之力，李　勇

温州市中心医院急诊科，浙江 温州 325000



不同剂量替罗非班联合替格瑞洛对急性期NSTEMI患者的疗效及血栓抑制作用分析

周觉，陈之力，李勇

温州市中心医院急诊科，浙江 温州 325000

[摘要]目的探讨不同剂量替罗非班联合替格瑞洛对急性期非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的疗效及血栓抑制作用。方法以我院2014年1月至2015年4月收治的180例急性期NSTEMI患者为研究对象，根据用药方法分为替格瑞洛组、常规剂量联合组和低剂量联合组，每组60例。所有患者均给予常规治疗，替格瑞洛组患者加用单纯替格瑞洛治疗，常规剂量联合组患者加用常规剂量替罗非班联合替格瑞洛治疗，低剂量联合组患者加用小剂量替罗非班联合替格瑞洛治疗。观察各组复合心血管事件及单项终点事件，各组血小板聚集率缓解情况，纤维蛋白原水平变化情况，药物治疗安全性等。结果药物治疗30 d时，联合用药组患者的复合心血管事件发生率较单纯替格瑞洛组患者降低(P<0.05)；与单纯替格瑞洛组比较，联合用药组患者能够在更短的时间内迅速降低血小板聚集率，且效果更显著(P<0.01或P<0.05)，纤维蛋白原水平减少更显著(P<0.01或P<0.05)。低剂量联合组不良反应发生率低于常规剂量联合组、单纯替格瑞洛组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论替罗非班联合替格瑞洛的疗效优于单纯替格瑞洛，且起效快、不良反应轻微，能够较好地抑制血小板聚集，降低纤维蛋白原水平。低剂量替罗非班联合替格瑞洛能够减少高剂量替罗非班的不良反应发生率，且治疗效果无显著差异，是急性期NSTEMI的有效治疗方案。

[关键词]急性非ST段抬高心肌梗死；替格瑞洛；替罗非班；血小板聚集；出血

0引言

急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)高发于老年患者，容易错失治疗的最佳时机，误诊率及病死率较高[1-3]。NSTEMI的主要发病机制为患者动脉斑块破裂、粘附聚集、血栓形成及活化的血小板共同作用而引起的急性心肌缺血、缺氧综合征[4]。选择合理、有效、安全的抗血小板药物是目前治疗NSTEMI的关键。替格瑞洛作为一种血小板腺苷二磷酸(ADP) 受体抑制剂，通过特异性与ADP竞争性结合血小板表面的P2Y12受体，有效抑制ADP诱发的血小板聚集等[5]。替罗非班是血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，抑制血小板聚集的下游通路，对预防血栓形成有重要作用。研究显示[6]，静脉注射替罗非班5 min，血小板抑制效率能够达到93%以上。本研究对我院收治的180例NSTEMI分别给予替格瑞洛、替格瑞洛联合不同剂量替罗非班进行治疗，比较其疗效及血栓抑制作用，以期进一步提高NSTEMI患者的临床治疗效果。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择我院2014年1月至2015年4月收治的180例急性期NSTEMI患者，发病时间均在24 h内，男124例，女56例，年龄60～80岁，平均(66.06±7.63)岁。根据用药方法分为3组，每组60例。替格瑞洛组：男27例，女33例；年龄60～78岁，平均(65.31±6.98)岁；合并糖尿病22例、高血压19例、高血脂15例、陈旧心肌梗死1例。常规剂量联合组：男29例，女31例；年龄60～79岁，平均(66.24±7.42)岁；合并糖尿病20例、高血压21例、高血脂16例、陈旧心肌梗死2例。低剂量联合组：男28例，女32例；年龄60～79岁，平均(65.87±7.05)岁；合并糖尿病21例、高血压18例、高血脂17例、陈旧心肌梗死1例。三组患者的年龄、合并疾病等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

病例纳入标准：①符合中华医学会2007年NSTEMI的诊断标准[7]及2012年《NSTEMI诊断和治疗指南》标准[8]，且年龄60～80岁的患者；②患者均未经抗血小板相关治疗(如阿司匹林、替格瑞洛等)；③患者均知情，并自愿签署同意书。排除标准[9]：①急性ST段抬高型心肌梗死；②对替格瑞洛及替罗非班药物过敏；③存在出血史及出血倾向；④血压>180/110 mmHg及免疫性疾病、肝肾等严重脏器疾病患者。

1.2治疗方法所有患者均给予常规治疗，如他汀类药物及β受体阻滞剂等。入院即给予皮下注射低分子肝素0.4 mL [赛诺菲安万特(北京)制药有限公司，国药准字J20090094]，阿司匹林，每12 h 1次，5～7 d为1个疗程。在此基础上，替格瑞洛组加用替格瑞洛(倍林达，瑞典AstraZeneca AB出品，国药准字J20130020)口服，首次剂量180 mg (90 mg/片)，此后维持90 mg/次，2次/d。常规剂量联合组患者加用常规剂量替罗非班[盐酸替罗非班氯化钠注射液，远大医药(中国)有限公司，国药准字H20041165]联合替格瑞洛。替罗非班起始剂量为0.4 μg/(kg·min)，2 h后以0.1 μg/(kg·min)静脉泵入，维持时间24～72 h；替格瑞洛用法、用量同替格瑞洛组。低剂量联合组患者加用小剂量替罗非班联合替格瑞洛治疗。替罗非班起始剂量为0.4 μg/(kg·min)，2 h后以0.05 μg/(kg·min)静脉泵入，维持时间24～72 h；替格瑞洛用法、用量同替格瑞洛组。所有患者均给予泮托拉唑注射液溶于含0.9%生理盐水注射液中静脉滴注，40 mg/次，1次/d，以预防消化性出血及应激状态下胃粘膜溃疡出血等。

1.3观察指标①主要临床终点事件指标：统计三组患者药物治疗后7、30 d内出现的心血管事件，主要包括再发心肌梗死、顽固性心绞痛及死亡事件，从复合心血管事件和单项终点事件两方面进行评估。②血小板聚集率：对三组用药前及药物治疗后2 h及7、30 d进行血小板聚集率测定，分别抽取患者肘静脉血，采用光比浊法[10-11]。③不良反应：治疗期间的出血事件及并发症。

2结果

2.1三组患者主要临床终点事件指标比较药物治疗7 d后，联合组患者的单项终点事件及复合心血管事件发生率与替格瑞洛组比较差异无统计学意义(P>0.05)；用药30 d，三组单项终点事件比较差异无统计学意义(P>0.05)，但联合用药组患者的复合心血管事件明显降低，与替格瑞洛组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)，而两剂量联合组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2三组血小板聚集率比较用药前三组患者的血小板聚集率比较差异无统计学意义(P>0.05)；用药2 h～30 d，三组患者血小板聚集率均降低(P<0.01)，且联合组各时间点(用药2 h及7、30 d)血小板聚集率减少更为显著(P<0.01或P<0.05)，但两个联合组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3三组患者纤维蛋白原(FIB)水平比较用药前，三组患者FIB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；用药3～30 d，三组患者FIB水平均降低(P<0.01)，且联合组患者各时间点FIB水平降低更为显著(P<0.01或P<0.05)，但两个联合组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1　三组主要临床终点事件指标比较(例，%)

注：与替格瑞洛组比较，*P<0.05

表2　三组患者血小板聚集率比较(%)

注：与替格瑞洛组比较，*P<0.05，**P<0.01；与用药前比较，##P<0.01

表3　三组患者FIB水平比较(g/L)

注：与替格瑞洛组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，##P<0.01

2.4三组患者安全性评估治疗期间，替格瑞洛组出现不良反应11例(占18.33%)，其中牙龈出血2例，痰中带血2例，皮肤瘀斑3例，头晕2例，便秘1例，头痛1例；常规剂量联合组患者发生不良反应10例(占16.77%)，其中牙龈出血4例，痰中带血2例，皮下出血1例，头痛2例，食欲减退1例；低剂量联合组患者发生不良反应4例(占5.00%)，牙龈出血2例，恶心1例，食欲减退1例。低剂量联合组不良反应发生率低于其他两组(P<0.05)，而常规剂量联合组与替格瑞洛组比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药前后，三组患者的肝肾功能均未出现明显变化。

3讨论

NSTEMI患者因冠状动脉粥样易损斑块破损，激发血小板及形成血栓(多为白色血栓，富含血小板)，常规溶纤药物效果不佳[12]。目前，抗血小板聚集、抗凝是治疗NSTEMI的最有效途径，但如何选择安全、有效的治疗急性期NSTEMI的药物是临床医生需要解决的问题。

近年来，替格瑞洛作为特异性拮抗血小板P2Y12受体的抗血小板药物应用于临床。其属于环戊基三唑嘧啶类药物，对血小板P2Y12受体起可逆性抑制作用，通过与ADP竞争性作用，起效迅速，服药2 h后血小板抑制率达90%，且不需经过肝脏进行代谢[13-14]。此外，替格瑞洛使外周血中腺苷的含量增加，具有一定的心脏保护及抗炎症功能[15]。替罗非班是一种血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过对血小板聚集的下游通路产生抑制作用，在血栓治疗及预防中发挥重要作用[16]。本研究显示，治疗30 d，与替格瑞洛组相比，常规剂量、低剂量替罗非班与替格瑞洛联合组的单项终点事件发生率降低，但三组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合组的复合心血管事件发生率明显降低，与替格瑞洛组比较差异有统计学意义。此外，在缓解ADP诱发的血小板聚集率方面，药物治疗后，三组患者的血小板聚集率均不同程度降低，用药2 h～30 d，联合组患者血小板聚集率低于替格瑞洛组患者，说明替罗非班联合替格瑞洛治疗能够加快血小板聚集率的降低，药物起效迅速，且抗血小板作用显著，有助于短时间内缓解患者的病情，对急性期NSTEMI患者的康复起关键作用。

FIB是在肝细胞内合成分泌的急性期反应糖蛋白，其水平异常升高是诱发冠心病的独立危险因素之一[17]。FIB水平升高会对内皮细胞的功能产生影响，并可释放炎性因子，进一步诱发血管发生炎性反应，导致血管壁局部形成血栓，加剧动脉粥样硬化的形成，并可降低斑块纤维帽的稳定性而诱发斑块破裂。本研究显示，治疗后，三组患者FIB水平均降低，且联合组患者更为显著。提示替罗非班能够加强替格瑞洛的血小板抑制作用，对急性期NSTEMI患者的病情治疗及改善预后更具有优势。

抗血小板药物的主要并发症是出血，本研究中没有发现严重的颅内出血、消化道出血并发症，治疗前后患者肝肾功能均无明显变化。提示3种方案治疗急性期NSTEMI患者的安全性较高。部分患者出现牙龈出血、痰中带血、皮下出血，以及头痛、头晕、恶心、食欲不振等轻微不良反应，给予针对性护理后恢复。本研究显示，低剂量替罗非班联合替格瑞洛组患者的并发症发生率低于其他两组，说明适当降低替罗非班的剂量，不仅有助于提高急性期NSTEMI患者的临床疗效，还能够降低发生不良反应的风险，应该引起临床医生的高度关注。

综上所述，替罗非班联合替格瑞洛治疗急性期NSTEMI患者的效果优于单纯替格瑞洛，而低剂量替罗非班联合替格瑞洛治疗的效果更为显著，可降低复合心血管事件的发生率，抑制血小板聚集，降低纤维蛋白原水平，且不良反应轻微，具有起效迅速、疗效确切及不良反应低等优点，值得临床推广应用。

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Effect of different doses of terofiban combined with ticagrelor on acute non-ST segment elevated myocardial infarction and the analysis of antiplatelet effectZHOU Jue,CHEN Zhi-li,LI Yong (Emergency Department,Wenzhou Central Hospital,Whenzhou 325000,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the clinical efficacy and antiplatelet effects of different doses of terofiban combined with ticagrelor in the treatment of patients with acute non-ST segment elevated myocardial infarction (NSTEMI).MethodsA total of 180 patients with acute NSTEMI who got medical treatment in our hospital from January 2014 to April 2015 were divided into 3 groups,60 cases in each group.Patients in combination group received common or low dosage of terofiban combined with ticagrelor-common dose combination group (group CD) and low dose combination group (group LC),while patients in ticagrelor group (group T) accepted ticagrelor.The complex cardiac events rate,single end event rate,platelet aggregation rate,the level of serum fibrinogen and the medication safety were compared.ResultsThe complex cardiac events rate in combination group was lower than that of group T (P<0.05).Compared with group T,the platelet aggregation rate in combination groups decreased more significantly and quickly (P<0.01 or P<0.05),and serum fibrinogen level in combination group was lower (P<0.01 or P<0.05).The adverse reaction rate in group LC was less than those of another groups (P<0.05).ConclusionThe efficacy of terofiban combined with ticagrelor on acute NSTEMI is better than single use of ticagrelor with faster onset of effect and less adverse reactions,it can inhibit the platelet aggregation rate and decrease the serum fibrinogen level.The adverse reaction rate of low dose combination use of the two drugs is lower than that of high dose group with similar efficacy,it worth promoting in curing acute NSTEMI.

Key words：Acute NSTEMI;Ticagrelor;Terofiban;Platelet aggregation;Bleeding

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602008

收稿日期：2015-07-08