射波刀在脑转移瘤治疗中的应用△

朱其聪　综述　余书勇　审校

中国人民解放军第一八七中心医院肿瘤中心，海南海口571100

射波刀在脑转移瘤治疗中的应用△

朱其聪综述余书勇#审校

中国人民解放军第一八七中心医院肿瘤中心，海南海口571100

脑转移瘤是较常见的颅内肿瘤，也是目前颅内肿瘤患者致残或死亡的最主要原因之一。近年来，我国恶性肿瘤发病率上升，脑转移瘤的发生率也增高。脑转移瘤治疗方法主要有手术、放疗、化疗及分子靶向治疗，任何单一治疗方式的疗效均不理想，个体化综合治疗是趋势。随着对脑转移瘤研究的深入，治疗技术的进步及对患者生活质量的重视，立体定向放射外科在脑转移瘤综合治疗中的地位越来越重要，而射波刀作为立体定向放射的新利器，对脑转移瘤疗效较好，不良反应少，提高患者生活质量。本文对脑转移瘤常规治疗方法及射波刀在脑转移瘤治疗中的优势及疗效进行综述。

脑转移瘤；射波刀；放射治疗

脑转移瘤是指颅外其他组织器官的恶性肿瘤转移到脑实质、脑脊膜、脑神经和颅内血管的继发性脑肿瘤，是较常见的颅内肿瘤，也是目前颅内肿瘤患者致残或死亡的最主要原因之一。近年来，我国恶性肿瘤发病率呈上升趋势，脑转移瘤的发生率也在增高。据统计，恶性肿瘤出现脑转移的发生率为20%～40%［1］。成人大部分脑转移瘤源自肺癌（30%～50%）［2］、乳腺癌（15%～25%）、恶性黑色素瘤（5%～20%）、肾和胃肠道肿瘤（4%～6%）［1］。脑转移瘤治疗方法主要有手术、放疗、化疗及分子靶向治疗，任何单一治疗方式的疗效均不理想，个体化的综合治疗是趋势。随着对脑转移瘤研究的不断深入，治疗技术的进步及对患者生活质量的重视，立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）在脑转移瘤综合治疗中的地位越来越重要，而射波刀作为SRS的新利器，在多项研究中显示对脑转移瘤疗效较好，不良反应少，给患者带来更好的生活质量。本文对脑转移瘤常规治疗方法及射波刀在脑转移瘤治疗中的优势及疗效进行综述。

1　脑转移瘤的治疗方法

脑转移瘤早期可仅表现头晕头痛、呕吐、癫痫等症状，根据病变部位不同可出现局部定位体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、失明、失语、眼震、共济失调等，其中部分患者病情可能发展迅速，常因脑疝而死亡。脑转移瘤患者预后差，若得不到及时治疗，多在1个月左右死亡，而能生存1年的患者不超过10%［3］。目前，脑转移瘤的治疗多以手术、放疗和化疗等综合治疗为主。

1.1手术治疗

外科手术是治疗脑转移瘤的方法之一。手术可以迅速缓解继发于脑积水、瘤周水肿、颅内占位效应等引起颅内压增高导致的一系列中枢神经系统症状［4］。目前手术适应证为：①转移瘤数目＜3个，且位于非重要功能区；②原发肿瘤放射不敏感；③单发转移瘤且直径＞3 cm，转移瘤引起的脑水肿导致了严重的占位效应，且颅外原发灶稳定；④颅内转移瘤需要明确肿瘤病理类型；⑤小脑病变引起阻塞性脑积水或脑干受压，需要立即手术切除［5］；⑥导致无法控制的癫痫发作的转移瘤可通过手术切除病灶而缓解［6］；⑦生活质量评估（KPS评分）≥70分；⑧预计术后生存期≥6个月［7］。然而，单纯手术治疗面临原发肿瘤不能控制，术后残存肿瘤复发，新发转移灶等问题，而且手术治疗受到肿瘤生长位置，肿瘤数量，患者身体状况等限制，无法保证完全切除肿瘤病灶，特别是对位置深的脑转移瘤，并且手术治疗可能损伤神经系统功能，严重影响生活质量，所以手术治疗无法被大多患者接受。

1.2化疗

化疗可能是脑转移瘤综合治疗的一种有效方法。患者出现脑转移，其他脏器也有可能血行转移，因此化疗是必需的。脑转移瘤本身可造成血脑屏障的破坏，若行全脑放疗或甘露醇等脱水药物治疗后亦可使血脑屏障不同程度地开放，所以化疗药物可以顺利地通过血脑屏障，杀伤颅内肿瘤细胞。对脑转移瘤效果较好的化疗药物有尼莫司汀、洛莫司汀等亚硝脲类药物，以及替莫唑胺、紫杉醇、替尼泊苷等。但多数脑转移患者化疗耐受能力差或多次化疗后对化疗药物耐药，故单纯化疗疗效不理想。

1.3放射治疗

放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。脑转移瘤放射治疗主要方式有全脑放疗（WBRT）、SRS及二者的联合应用。WBRT治疗受脑部正常组织剂量限制，导致无法达到肿瘤致死剂量，转移灶控制时间短，易复发，这是造成WBRT患者生存期较短的重要原因。多发性脑转移瘤行WBRT后再行SRS局部加量能够很好地弥补该缺点，提高脑转移瘤病灶的放疗剂量，延长患者的生存期。而射波刀（Cyber Knife）被认为是目前世界上最为精确的立体定向放射外科和立体定向放射治疗技术之一。对于不能手术或术后复发的肿瘤患者，射波刀治疗近期疗效确切，不良反应较低。它已被应用于治疗颅内多种良、恶性肿瘤，其可取得较好的局部控制率，又可较好的保护正常脑组织［8-10］，减少患者神经功能损伤，比传统的放射更有效地治疗脑转移瘤。

2　射波刀治疗肿瘤的优势

1951年瑞典神经外科专家Lars Leksell提出SRS概念［11］，并于1967年进行第一例治疗，至今，SRS治疗颅内肿瘤或病变近50年历史，有百万的患者接受治疗。该技术利用大剂量高能X（γ）线从不同方向入射并聚焦于病灶获得高剂量梯度，达到杀死肿瘤或毁损病变并保护周边组织的目的。SRS治疗最大的优势是局部照射单次剂量大，对周围正常组织影响小，特别适用于转移灶在3个以下、最大径＜3 cm的患者，SRS可作为该类脑转移瘤患者的首选治疗，SRS对射线抗拒的脑转移瘤患者亦能缓解症状及提高生活质量［12］。

SRS的设备有三类：X刀以德国BrainLabs公司的Novalis为代表，γ刀以瑞典Elekta公司的Gamma Knife为代表，另外就是美国Accurav生产的射波刀。射波刀是目前全球最新型的SRS治疗设备，采用X射线照射肿瘤病灶，破坏肿瘤细胞DNA组织，使其失去活性，使肿瘤慢慢缩小，达到治疗的效果。射波刀治疗具有精确度高，健康组织损伤少，治疗无创伤、无出血、无疼痛，无需麻醉等特点。

射波刀较传统放疗的优势：传统放疗无法计算肿瘤位移且降低其精确度，射线通常对体内进行较大射野照射，导致肿瘤周边大量健康组织损伤。传统放疗通过减少总放射量，并将治疗次数分割成30～40次等方式来减少不良反应，这样就是减弱射线的杀伤力，降低治疗效果。而射波刀带有呼吸追踪系统，能实时追踪肿瘤随呼吸的运动，并实时补偿修正，从而使射线完全照射在肿瘤上，精准度高，能最大限度保护正常组织。射波刀治疗射线剂量大，杀伤力强，控制率高，复发率低，一般治疗只需3～5次即可完成。

射波刀优于γ刀、X刀等其他放射外科手术系统，主要体现以下几点，①适形度和剂量梯度更高：射波刀在外形上拥有6个灵活、精密的关节机械臂，这为治疗提供了最佳的空间，等中心或非等中心的1200多条射线投放到病灶，几乎没有治疗空间的限制。γ刀及X刀采用等中心治疗，射线均从头颅上中部入颅，靠近颅底的病灶因空间狭窄的原因常常无法进行治疗。因此，射波刀颅内病变的适应证要较γ刀及X刀广泛得多。②精准度更高：射波刀基于图像引导的实时影像追踪技术，在治疗中实时摄片，机械臂自动修正偏差，精度在0.7 mm左右［13］，降低了肿瘤周围正常组织或重要器官的受照剂量，减少并发症的发生率。而γ刀或X刀将定位框架用金属螺钉固定在患者颅骨上，精度1～2 mm。因此射波刀优势较γ刀及X刀明显得多。③健康组织保护：射波刀具有可随着呼吸运动进行三维移动的射线传送能力，与其他放射传送系统相比，可大大缩小外放范围进而将处方剂量更集中地照射于靶区而减少周边健康组织的损伤。

射波刀治疗也是一样，射波刀虽然目前治疗效果较好，得到专家和患者的广泛认可。射波刀和手术、化疗相比，还是一种较新的治疗方法。患者最担心预后以及射波刀的不良反应等问题

任何治疗都存在不良反应，射波刀作为一种放射线治疗同样存在与传统放疗相似的不良反应，只是不良反应程度可能会更轻。射波刀的另一缺点就是治疗费用比传统的放疗高。具体费用因不同医院定价不同，且与患者的治疗次数及病灶数量有很大的关系，在3万～5万不等。

3　射波刀治疗脑转移瘤

射波刀治疗脑转移瘤的疗效显著，在治疗颅内单发脑转移瘤的疗效与手术相近，而治疗颅内多发脑转移瘤时具有明显的优势［14］。Wang等［15］报道39例脑转移瘤患者，共68个转移瘤行射波刀治疗，随访14个月，3个月局控率和有效率分别为77.9%和94.1%，而3个月、6个月、12个月的生存率分别为97.5%、82.5%、67.5%。Wowra等［16］报道射波刀治疗颅内单发脑转移瘤的疗效优于伽马刀。Muacevic等［17］前瞻性分析射波刀治疗脑转移瘤的疗效及安全性，发现射波刀治疗的患者中位生存期为12.2个月，6个月、12个月、18个月、24个月的控制率分别为99.0%、95.2%、92.1%、86.0%，而且69%患者的死因与脑转移瘤无关，只有6.3%患者出现治疗相关的不良反应。以上研究说明，射波刀治疗脑转移瘤是一种可行的、安全有效的手段。

射波刀在治疗颅内较大转移瘤方面也有优势。Wang等［18］报道37例直径大于3 cm的脑转移瘤行射波刀治疗，所有患者给予800 cGy总剂量，分割3次，每天一次。35例患者随访一年，中位生存时间为5.5个月，6个月的局部控制率为80%，7例出现其他部位复发，与射波刀治疗相关并发症发生率为9%，其中放射性脑坏死为1例（2.9%），导致应用类固醇激素时间延长1例（2.9%），新发癫痫1例（2.9%）。研究数据显示，800 cGy X 3天的射波刀治疗较大脑转移瘤是安全有效的。Murai等［19］对54例患者102个脑转移瘤中的61个于较大脑转移瘤（直径≥2.5 cm）进行射波刀治疗，发现27～30 Gy/ 3 fx或31～35Gy/5 fx是可耐受并有效的分割方式，其6个月、12个月的总生存率分别为52%、31%，102个脑转移瘤局部控制率分别部84%、78%，而61个巨大脑转移瘤的局部控制率分别77%、68%，3级及3级以上的放疗不良反应未出现。

射波刀对颅内关键部位转移瘤的疗效也较好。Inoue等［20］对145例生长在关键部位的159个脑转移瘤患者进行射波刀治疗，其中包括肿瘤体积大于10 cm3的，采用中位总剂量27 Gy，分3次治疗，中位随访7个月，得到良好的转移瘤局控率95.8%（137/143），26.8%患者出现肢体无力、视觉障碍、失语等神经症状改善（26/97），有9例患者出现脑水肿症状，其中3例患者（2.1%）因为放射性脑坏死行外科手术治疗。提示射波刀治疗关键部位的脑转移瘤具有很高的局部控制率，不良反应少。Inoue HK等［21］进一步研究78例生长在关键部位且肿瘤体积大于30 cm3的85个巨大脑转移瘤患者进行射波刀治疗，采用中位总剂量31 Gy，分5次，中位随访8个月，得到良好的转移瘤局部控制率92.9%（79/85），50.9%出现肢体无力、视觉障碍、失语等神经症状改善（28/55），有10例患者出现脑水肿症状，其中2例患者（2.1%）因为放射性脑坏死行外科手术治疗。提示射波刀治疗关键部位的巨大脑转移瘤也具有很高的局控率，不良反应少。Inoue等［22］又前曕性研究颅内关键部位转移瘤且肿瘤体积大于10 cm3的88例患者进行射波刀治疗，根据转移瘤体积分为10～19.9 cm3、20～29.9 cm3、≥30 cm3三组，给予射波刀治疗剂量分别为47.2 Gy、48.5 Gy、46.5 Gy，中位分5次，所有肿瘤体积≥20 cm3者给予≥5次治疗，随访中位7个月（3～41个月），肿瘤局部控制率为90.2%，中位生存时间为9个月，三组生存率无统计学差异，无患者出现放射性脑坏死而行手术治疗。以上研究提示射波刀对巨大脑转移瘤的治疗是安全有效的。

4　小结

总之，脑转移瘤治疗方式是以手术、放疗、化疗为主的综合治疗。射波刀是治疗脑转移瘤的新兴手段，从多项研究中可以看出，射波刀是治疗脑转移瘤的理想方式，治疗疗效较好，不良反应少，给患者带来更好的生活质量。但由于射波刀在临床应用时间不长，射波刀治疗的患者样本数较少，射波刀在脑转移瘤治疗中的作用尚需大样本、多中心研究来确立。

［1］Lu-Emerson C，Eichler AF.Brain metastases［J］.Continuum（Minneap Minn），2012，18（2）:295-311.

［2］National Comprehensive Cancer Network.NCCN nonsmall cell lung cancer version 1.2015［EB］.http://www. nccn.org/patients.

［3］孙爽，李鸿彬.替莫唑胺治疗脑转移瘤研究进展［J］.人民军医，2011，54（3）:235-236.

［4］Thomas KS，Dunbar EM.Modern mu1tidisciplinary management of brain metastases［J］.Curr Oncol Rep，2010，12（1）:34-40.

［5］Narita Y，Shibui S.Strategy of surgery and radiation therapy for brain metastases［J］.Int J Clin Oneol，2009，14（4）: 275-280.

［6］Ranasinghe MG，Sheehan JM.Surgical management of brain metastases［J］.Neurosurg Focus，2007，22（3）:E2.

［7］Stark AM.Neurosurgical treatment of breast cancer metastases to the neurocranium［J］.Patholog Res Int，2010，2011: 549-847.

［8］Morimoto M，Yoshioka Y，Shiomi H，et al.Significance of tumor volume related to peritumoral edema in intracranial meningioma treated with extreme hypofractionated stereotactic radiation therapy in three to five fractions［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（5）:609-616.

［9］Veeravagu A，Jiang B，Patil CG，et al.CyberKnife stereotactic radiosurgery for recurrent，metastatic，and residual hemangiopericytomas［J］.J Hematol Oncol，2011，4:26.

［10］Iwata H，Tatewaki K，Inoue M，et al.Single and hypofractionated stereotactic radiotherapy with CyberKnife for craniopharyngioma［J］.J Neurooncol，2012，106（3）:571-577.

［11］Leksell L.The stereotaetie method and radiosurgery of the brain［J］.Acta Chir Scand，1951，102:316.

［12］Scorsetti M，Facoetti A，Navarria P，et al.Hypofractionated stereotactic radiotherapy and radiosurgery for the treatment of patients with radioresistant brain metastases［J］. Anticancer Res，2009，29（10）:4259-4263.

［13］Antypas C，Pantelis E.Performance evaluation of a Cyber Knife G4 image-guided robotic stereotactic radiosurgery system［J］.Phys Med Biol，2008，53（17）:4697-4718.

［14］Bucholz RD，Laycock KA，Cuff LE.CyberKnife stereotactic radiosurgery for intracranial neoplasms，with a focus on malignant tumors［J］.Technol Cancer Res Treat，2010，9（6）:541-550.

［15］WangZZ，YuanZY，ZhangWC，etal.Brainmetastasistreated with Cyberknife［J］.Chin Med J（Engl），2009，122（16）: 1847-1850.

［16］Wowra B，Muacevic A，Tonn JC.Quality of radiosurgery for single brain metastases with respect to treatment technology：a matched-pair analysis［J］.J Neurooncol，2009，94（1）:69-77.

［17］Muacevic A，Kufeld M，Wowra B，et al.Feasibility，safety，and outcome of frameless image-guided robotic radiosurgery for brain metastases［J］.J Neurooncol，2010，97（2）: 267-274.

［18］Wang CC，Floyd SR，Chang CH，et al.Cyberknife hypofractionated stereotactic radiosurgery（HSRS）of resection cavity after excision of large cerebralmetastasis:efficacy and safety of an 800 cGy×3 daily fractions regimen［J］.J Neurooncol，2012，106（3）:601-610.

［19］Murai T，Ogino H，Manabe Y，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy using Cyber Knife for the treatment of large brain metastases:a dose escalation study［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），2014，26（3）:151-158.

［20］Inoue HK，Seto K，Nozaki A，et al.Three-fraction CyberKnife radiotherapy for brain metastases in critical areas: referring to the risk evaluating radiation necrosis and the surrounding brain volumes circumscribed with a single dose equivalence of 14 Gy（V14）［J］.J Radiat Res，2013，54（4）:727-735.

［21］Inoue HK，Sato H，Seto K，et al.Five-fraction CyberKnife radiotherapy for large brain metastases in critical areas:impact on the surrounding brainvolumes circumscribed with a single dose equivalent of 14 Gy（V14）to avoid radiation necrosis［J］.J Radiat Res，2014，55（2）:334-342.

［22］Inoue HK，Sato H，Suzuki Y，et al.Optimal hypofractionated conformal radiotherapy for large brain metastases in patients with high risk factors:a single-institutional prospective study［J］.Radiat Oncol，2014，9:231.

R739.41

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.04

2015-12-29）

海南省卫生基金资助项目（编号：琼卫科教（2014）51号）

（Corresponding author），邮箱：yushuyong187@126.com