多巴胺及其受体表达参与针刺效应的研究进展

2016-03-17李前辉吴子建蔡荣林

安徽中医药大学学报 2016年4期

关键词：多巴胺针刺

许　静，王　洁，李前辉，吴子建,，蔡荣林,，胡　玲，余　情

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥　230038；2.安徽省中医药科学院针灸经络研究所，安徽合肥　230038)

·综述·

多巴胺及其受体表达参与针刺效应的研究进展

许静1，王洁2，李前辉1，吴子建1,2，蔡荣林1,2，胡玲2，余情2

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥230038；2.安徽省中医药科学院针灸经络研究所，安徽合肥230038)

[摘要]多巴胺是脑内重要的神经递质，在中枢和外周与多巴胺能受体结合产生功能活动。多巴胺在调节躯体运动、调控注意力、影响心脏功能等方面发挥重要作用。针刺可以显著影响机体中枢和外周多巴胺及其受体表达，在针刺镇痛，调节情绪及免疫功能，保护脑内神经细胞，以及参与心血管功能调节等方面发挥重要作用。

[关键词]针刺；多巴胺；多巴胺受体

多巴胺(dopamine，DA)是脑内重要的神经递质，是去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的前体物质，它与多巴胺受体(dopamine receptor，DR)结合，在调节躯体运动，调控注意力、抑郁症等精神活动方面发挥重要作用，DA作为拟交感胺类物质通过细胞受体直接作用于心肌，增强心肌收缩力，增加心脏输出量[1-2]。针刺可以显著影响机体中枢和外周的DA及其受体表达，在针刺镇痛，调节免疫功能，保护脑内神经细胞，以及参与心血管功能调节等方面发挥重要作用。笔者就近年来DA及其受体表达的研究进行综述，以期为针灸效应研究提供思路。

1　DA、DR的分布和功能

1.1多巴胺能神经细胞的分布和功能多巴胺能神经细胞主要分布在下丘脑、纹状体、中脑腹侧被盖区及黑质等脑区，通过两个多巴胺能环路调控机体功能：黑质纹状体环路在锥体外系控制运动方面起关键作用，中脑边缘DA系统则是参与奖赏效应等情感调节的重要作用系统，多巴胺能神经细胞变性可引起情感异常和运动障碍等疾病的发生[3]。

1.2DR分型、分布及其功能DR是由7个跨膜区组成的G-蛋白偶联受体家族，DA通过其相应的膜受体发挥作用。Sokoloff和Seeman依据DR对配体的不同结合力将其分为D1样和D2样两大类，并首次从药理学上提出DR的多态性[4]。其中D1样受体包括D1受体和D5受体两个亚型，可激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，增加细胞内环化腺苷酸(cyclization AMP，cAMP)的浓度；D2样受体包括D2受体、D3受体和D4受体3个亚型，对AC有抑制作用，并与细胞内第二信使相关[5]。

在中枢系统，D1样受体在前额叶皮质、运动前区、内嗅皮质、海马及齿状回的锥体细胞有共同表达，其中D1受体主要应用于应激性抑郁症和工作记忆的研究，D5受体在机体的血压及心脏结构和功能形成过程中发挥调节作用[6]。D2受体主要分布在纹状体的中等多棘神经细胞，与DR激动剂结合可使细胞内游离Ca2+减少，减少催乳素的分泌[7]。D3受体主要分布在与情感和奖赏等功能相关的脑内边缘系统，D4受体分布在大脑皮质和海马的锥体和非锥体神经细胞，在大脑皮质和海马参与调控γ氨基丁酸的传递[8]。

DR在外周血管和内脏器官也有分布。血管D1受体主要分布在内脏血管，躯体性血管仅分布有D2受体。内脏D1受体和D4受体在心肌、冠状动脉和肾上腺皮质上均有表达，在肾上腺髓质和交感神经末梢发现了D2受体的表达[9]。

1.3DA及其受体对心、脑功能活动的调控作用研究[10]表明DR和心功能关系密切，D1样受体广泛参与心肌细胞增生、凋亡以及动脉粥样硬化的形成，其中D1受体可通过内皮细胞、巨噬细胞等参与防治动脉粥样硬化；D5受体可能是通过调节心脏NADPH氧化酶的表达来参与心肌肥大的调控[11]；D2样受体对心肌细胞活性及心血管系统功能影响显著，D2受体可清除自由基、抗氧化，从而减轻大鼠心肌缺血-再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡[12]；D3受体激活则抑制促血管平滑肌细胞增殖[13]。D2样受体可通过抑制交感神经活动参与保护心功能，对高脂血症大鼠的心肌也发挥了重要的保护作用[14]。

在中脑边缘系统，DA系统调控学习记忆。研究[15]表明，脑震荡模型大鼠脑内D1受体表达显著减少，空间学习记忆能力也明显降低，说明大鼠的空间学习记忆功能与D1受体有关联；在大鼠脑纹状体边缘区，D1受体可通过增强AC的活性来增加细胞内cAMP的水平，而D1受体和D2受体更可通过调节前额叶皮质神经细胞的活动，从而参与机体的学习、工作、记忆调节。

2　DA及其受体表达参与针刺效应的研究

2.1参与针刺治疗心、脑血管疾病心、脑血管疾病的发病率近年来呈现不断上升的趋势，针刺现已广泛应用于治疗冠心病、偏瘫、帕金森病等心、脑血管相关疾病。李梦等[16]发现，对急性心肌缺血大鼠电针内关、心俞穴，可使下丘脑室旁核中NE和DA浓度显著升高。研究[17-19]表明，在治疗帕金森病方面，针刺可以改善中脑黑质多巴胺能神经细胞的细胞形态，减少多巴胺能神经细胞的凋亡；针刺帕金森病小鼠脑部舞蹈震颤区，可减少中脑黑质多巴胺能神经细胞的丢失；针刺足三里、阳陵泉、内关等穴治疗帕金森病患者，可使患者脑脊液中DA含量升高、NE含量降低。

针刺在治疗脑卒中痉挛方面手法多样、取穴灵活、效果显著。岳增辉等[20]针刺阳陵泉、曲池治疗脑卒中大鼠，发现大鼠大脑皮质D1受体mRNA、D2受体mRNA的表达明显增加，说明针刺治疗可增加神经组织中DA含量。电针可以通过调节脑内DA及其受体的含量及功能来减轻脑缺血对神经的损伤，参与对神经细胞的保护。李勇[21]研究发现，电针督脉可降低颅脑损伤后大鼠脑组织中DA的含量。

2.2参与针刺镇痛关于DA及其受体在针刺镇痛中的作用，文献报道有所差异。有研究[22]认为，针刺可通过影响兴奋性氨基酸、单胺类神经递质、D1受体等诸多因素来干预疼痛，其中D1受体和D2受体广泛参与针刺镇痛作用；电针可使脑内DA含量增多，反复电针可使大鼠伏隔核-尾状核脑区内D1受体mRNA表达水平显著增高[23]；可增强大鼠纹状体脑区内D2受体的表达[24]；在脊髓水平上，D1受体和D2受体均参与痛觉调制，主要由D2受体介导。但也有研究[25]认为，电针会增强脑内DA的释放，而中枢DA则会抑制脑内阿片肽和NE，从而不利于针刺镇痛。

2.3参与针刺调节机体免疫针刺对机体免疫系统有双向调节作用。研究[26-27]发现，DA可通过调节ADP影响血小板的功能，D1受体和D2受体在 T淋巴细胞中有所表达，并能影响CD4+T细胞的激活，电针可以通过DA的释放来刺激神经回路以达到调节免疫反应的作用。针刺坐骨神经可以控制全身炎性反应，这一作用可能是通过抑制迷走神经DA脱羧酶的活性来发挥作用的，激动D2样受体可显著抑制T淋巴细胞的增殖和干扰素γ的释放，在调节T细胞功能上比D1样受体更为重要[28]。

2.4参与针刺调节情绪及其他疾病近年来，情志疾病的发生率呈现不断上升趋势，针刺在调整情绪、改善睡眠、增强免疫方面有很大优势。研究[29-30]发现，注意缺陷多动障碍的发病机制与大脑边缘系统中D3受体、D4受体、D5受体和前额叶皮质中D4受体均有关联，D3受体拮抗剂可参与调节精神分裂症状，与伏隔核内DA含量减少有关。余爽等[31]研究发现，针刺百会、大椎可有效调节甲基苯丙胺染毒大鼠的海马区神经递质水平，能减缓多巴胺能神经系统受损，降低脑内DA的含量。魏大能等[32]采用电针刺激慢性情绪应激焦虑模型大鼠，发现电针可使大鼠下丘脑内DA含量升高，而杏仁核DA含量则有所下降。针刺神门、三阴交等穴可降低失眠大鼠下丘脑内DA及NE的含量[33]。另外，低频疏波电针可通过提高脑内5-羟色胺浓度，降低NE和DA含量来改善睡眠-觉醒周期而起到镇静作用[34]。还有研究[35]表明，针刺中脘、足三里、照海、申脉等穴可降低胃黏膜损伤大鼠纹状体中DA含量，增加血清DA含量，从而促进胃溃疡愈合、延长睡眠时间。

3　结语

DA在兴奋和抑制中枢神经系统中发挥重要的协调作用，针刺信号通过不同的信号传导通路被传递至多个脑区，在中枢即影响DA的释放和降解，又影响DR的表达，从而发挥效应。研究[31-33]表明，针刺或电针可增加中枢DA的含量，但不同的刺激方式和选穴也可能减少DA递质的表达。

DA在发挥自身功能的同时，与其他神经递质发挥共同调节作用。中脑边缘DA系统是公认的与成瘾有关的最重要的脑区，中脑腹侧被盖区DA神经细胞上的毒蕈碱M5受体与DR共同参与对DA神经细胞调控，参与DA的释放和中脑奖赏系统的调控；DA和5-羟色胺共同发挥针刺镇痛作用；说明DA与脑内其他神经递质有密切联系。此外，针刺不同经穴及配穴对不同的脑区作用不同，对中枢神经递质有着不同影响，如电针可降低杏仁核内DA的含量，但在下丘脑和纹状体DA含量是升高的[20]。

针刺可通过神经递质来调节心脏功能，改善血液循环，从而改善大脑功能活动。其中，DA是一类极其重要的神经递质，通过多种途径参与针刺效应，可能是针刺改善急性心肌缺血模型动物的心功能、心率变异性、交感神经兴奋性以及自主神经功能相对特异性作用的物质基础之一[10]。DA参与对机体功能的调节，直接或间接影响机体的生理功能和病理变化。DR可清除氧自由基、抗氧化，对心脑血管起到重要的保护作用[12]。目前，针刺对中枢DA及其受体的调控机制仍不是很清楚，DA影响针刺调控心功能的机制研究甚少，设计更为合理的实验方法，运用更为先进的技术手段，深入探讨DA及其受体表达对机体功能活动以及针刺调整心功能的影响，有利于进一步阐明针灸作用机制，为探讨经穴效应、针灸整体调控、经脉(穴)脏腑相关作用途径提供研究基础。

参考文献：

[1]陈巍，乔德才，刘晓莉.纹状体神经元可塑性与帕金森病的运动防治研究进展[J].中国运动医学杂志，2014，33(7):729-734.

[2]杨迪.多巴胺受体与动脉粥样硬化[J].心血管病学进展，2014，35(5):562-564.

[3]夏莹.针刺治疗神经系统疾患[M].北京:清华大学出版社，2010:126-128.

[4]李凌江，郝伟.中枢多巴胺受体功能研究与临床意义[J].中国行为医学科学，1998，7(4):315-317.

[5]张国炳，陈峻严.脑内多巴胺受体的分布和功能[J].中国校医，2013，27(1):38-40.

[6]杨志伟，张艳荣，董伟，等.多巴胺D5受体对心脏结构和功能的影响[J].中华高血压杂志，2009，17(5):421-425.

[7]王友伟，马驰原，王汉东.多巴胺D2受体在垂体腺瘤中的表达及临床意义[J].中华神经外科疾病研究杂志，2015，14(1):61-64.

[8]李凡，舒斯云，包新民.多巴胺受体的结构和功能[J].中国神经科学杂志，2003，19(6):405-410.

[9]Ricci A，Bronzetti E，Fedele F，et al. Pharmacological characterization and autoradiographic localization of a putative dopamine D4receptor in the hear[J]J Auton Pharmacol，1998，18(2):115-121.

[10]吴子建，蔡荣林，龙迪和，等.电针“神门”“太溪”穴对急性心肌缺血家兔心交感神经电活动的影响[J].针刺研究，2010，35(1):32-36.

[11]王子皓，胡永艳，王文洁，等.多巴胺D5受体通过抑制氧化应激对扩张型心肌病的调节作用[J].中国比较医学杂志，2015，25(5):24-28.

[12]李鸿珠，高君，郝晓敏，等.多巴胺受体2减轻离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤[J].基础医学与临床，2014，34(10):1372-1375.

[13]李源，陈彩宇，杨剑，等.多巴胺D3受体对醛固酮介导的血管平滑肌细胞增殖的影响[J].第三军医大学学报，2013，35(10):943-946.

[14]Gupta V，Goyal R，Sharma PL. Preconditioning offers cardioprotection in hyperlipidemic rat hearts: possible role of Dopamine (D2) signaling[J].BMC Cardiovasc Disord，2015，15:77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515884.DOI: 10.1186/s12872-015-0071-8.

[15]李丽，余琼，梁伟民. 多巴胺能神经系统对睡眠-觉醒和认知的调控作用[J].现代生物医学进展，2014，14(36):7172-7174.

[16]李梦，胡玲，蔡荣林，等.电针内关、心俞穴对急性心肌缺血大鼠脊髓背根神经电活动及下丘脑室旁核去甲肾上腺素、多巴胺浓度的影响[J].中西医结合学报，2012，10(8):874-879.

[17]李静，王丽娜，肖红玲，等.电针对帕金森病大鼠中脑黑质多巴胺能神经元氧化应激损伤的影响[J].针刺研究，2014，39(3):185-191.

[18]冯婧，孙红梅，王媛媛，等.针刺舞蹈震颤控制区对帕金森病小鼠脑内黑质多巴胺神经元及BDNF表达的影响[J].北京中医药大学学报，2014，37(1):53-57.

[19]徐斌，马骋，陈国志.针刺调节原发性帕金森病脑脊液中单胺类递质临床观察[J].中国针灸，2002，22(3):183-185.

[20]岳增辉，陈乐乐，朱小姗，等.针刺对脑卒中痉挛大鼠模型大脑皮质DRD1 mRNA、DRD2 mRNA表达的影响[J].湖南中医药大学学报，2012，32(12):51-54.

[21]李勇.督脉电针对急性颅脑损伤大鼠脑内5-HT和DA影响的实验研究[D].北京:北京中医药大学，2010.

[22]余曙光，郭义.实验针灸学[M].上海:上海科学技术出版社，2014:147-148.

[23]寿崟，赵颖倩，徐鸣曙，等.反复电针对佐剂性关节炎大鼠伏膈核-尾状核区大麻素CB1受体与多巴胺D1受体基因表达的影响[J].针刺研究，2011，36(1):18-22.

[24]寿崟，赵颖倩，徐鸣曙，等.大麻素CB1受体和纹状体多巴胺D2受体参与电针镇痛机制[J].中国疼痛医学杂志，2014，20(6):388-392.

[25]朱崇斌，李晓艳，朱燕华.等.氟哌利多增强电针镇痛时大鼠脑内微透析液中单胺类递质的变化[J].生理学报，1997，49(4):382-388.

[26]Besser MJ， Ganor Y，Levite M. Dopamine by itself activates either D2，D3or D1/D5dopaminergic receptors in normal human T-cells and triggers the selective secretion of either IL-10，TNF alpha or both[J].J Neuroimmunol，2005，169(12):161-171.

[27]Chavan SS，Tracey KJ. Regulating innate immunity with dopamine and electroacupuncture[J].Nat Med，2014，20(3):239-241.

[28]Torres-Rosas，Yehia G，Pena G，et al. Dopamine mediates vagal modulation of the immune system by electroacupuncture[J].Nat Med，2014，20(3):291-295.

[29]章新辉，韩新民，徐建亚，等.安神定志灵对自发性高血压大鼠脑中多巴胺受体D3、D4、D5基因表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，19(10):186-190.

[30]孙雪.新型多巴胺D3受体阻断剂Y-QA31抗精神分裂症药理学研究[D].北京：中国人民解放军军事医学科学院，2015.

[31]余爽，陈玲，蔡兴慧，等.针刺对甲基苯丙胺染毒大鼠海马区多巴胺mRNA、乙酰胆碱酯酶mRNA表达的影响[J].针刺研究，2014，39(5):362-366.

[32]魏大能，周奇志，蔡定均，等.电针对慢性情绪应激焦虑大鼠中枢儿茶酚胺类神经递质的调节作用研究[J].中国中医基础医学杂志，2014，20(11):1542-1546.

[33]郭爱松，刘春，李百胜，等.穴位埋线对失眠大鼠下丘脑单胺类递质及IL-1β、TNF-α含量的影响[J].上海针灸杂志，2014，33(7):672-675.

[34]蒋洁，赵百孝，赵华.不同波形电针对PCPA致失眠大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响[J].中医药导报，2015，21(21):34-36.

[35]李倩，黄迎华，刘曜纶，等.针刺对应激性胃黏膜损伤大鼠睡眠时间及纹状体中五羟色胺、多巴胺含量的影响[J].中国中医药信息杂志，2015，22(5):47-51.

作者简介：许静(1990-)，女，硕士研究生

通信作者：胡玲，hulingtcm@126.com

[中图分类号]R245.3[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.04.025