高尿酸血症干预方法研究进展

郑学军,李林臣,王晓霞,阮海玲,杨金良,赵亚君

(1.河北北方学院附属第一医院风湿免疫科，河北 张家口 075000;2.张家口市第一人民医院检验科,河北 张家口 075000;3.河北省崇礼县人民医院，河北 崇礼 076350)



高尿酸血症干预方法研究进展

郑学军1,李林臣2,王晓霞3,阮海玲1,杨金良1,赵亚君1

(1.河北北方学院附属第一医院风湿免疫科，河北 张家口 075000;2.张家口市第一人民医院检验科,河北 张家口 075000;3.河北省崇礼县人民医院，河北 崇礼 076350)

摘要：随着物质生活水平的提高及生活方式的改变，高尿酸血症患者逐年增多，高尿酸血症与高血压、心脑血管疾病和代谢性疾病高度相关，严重威胁人类健康。该文回顾总结了高尿酸血症的高危因素、治疗药物种类及近年来中药在治疗高尿酸血症中取得的显著成果。

关键词：高尿酸血症;尿酸;中药

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)患者体内嘌呤代谢异常进而导致血尿酸水平超出正常范围。近年来，随着饮食结构和生活方式的改变，高尿酸血症患者逐年增加。

1HUA的危害与危险因素

大量研究表明HUA与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、糖耐量异常等有协同作用，与高血压、冠心病等密切相关。Lottmann K等[1]研究表明HUA是心血管死亡的独立危险因素。杨喆等[2]研究结果提示尿酸水平越高冠脉病变支数越多，HUA患者冠脉狭窄程度与尿酸水平呈正相关性。PCI术后HUA患者发生慢血流或无复流风险增加，高水平sUA是冠脉再灌注不佳的危险因素。Yu S等[3]对中国东北农村女性人群进行调查发现更年期与HUA和左心室肥厚相关，结果显示绝经后HUA是左心室肥厚的独立危险因素，而绝经前没有这种相关性。

研究显示血脂尤其是甘油三酯升高及肥胖体型为HUA发生的高危因素。陈涛等[4]对我国9省市35～70岁人群调查发现男性、肥胖、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高甘油三酯及饮酒是HUA危险因素。HUA患者中发生血脂异常的比例最高，其次为肥胖、高血压。吴婷婷等[5]对2 288例18岁以上体检人群测定尿酸值及代谢综合征各组分生化指标，结果显示腹型肥胖和甘油三酯与血尿酸值升高呈显著正相关，而女性HUA还与LDL-C呈显著正相关。Fu S等[6]调查了我国社区居民血清尿酸水平和HUA与心血管代谢危险因子的关联性，结果显示HUA的患病率达到7.6%，血尿酸水平与年龄、性别、身高体重指数、甘油三酯、LDL-C水平呈正相关，与HDL-C成负相关；男性发生率约为女性的1.858倍。

2HUA的治疗药物

针对HUA的发生机制，治疗HUA主要围绕在抑制尿酸生成和促尿酸排泄两个方面。

2.1抑制尿酸生成

主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要代表药物为别嘌醇，但因其具有严重肝功能损害作用，应用受到很大限制，一般用于痛风的急性发作，而作为需长期使用逐渐降低血尿酸水平的维持用药是不适合的。非布索坦是近年来用于治疗伴有HUA痛风患者的一种新型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可明显降低血尿酸水平，不良反应少，表现轻微，具有自限性，但对于继发轻中度肝、肾功能损害的患者，也不推荐用于无症状HUA治疗[7]。

2.2促进尿酸排泄药物

主要通过作用于近端肾小管的尿酸盐转运体抑制肾小管对尿酸的二次吸收，增加尿酸排泄量进而降低血尿酸水平，主要药物是苯溴马隆。但有研究[8]认为苯溴马隆可能导致严重肝中毒，已退出欧洲市场；但也有研究[9]分析认为应需要更多的证据支持上述观点。

2.3中药有效成分

HUA的长时程降尿酸治疗(非药物治疗和药物治疗)非常重要，临床常用的降尿酸药物因副作用较大而不能长期使用。近年来我国在应用单味中药或中药方剂治疗HUA方面开展了很多研究，黄酮类化合物、生物碱和酚类化合物均有降血清尿酸的作用，其作用机理可能同时具有促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的作用。

芦丁(Rutin)为黄酮类化合物，Chan等[10]研究结果显示芦丁可明显降低注射氧嗪酸钾诱导的HUA小鼠的血清尿酸水平，并且可下调葡萄糖转运蛋白-9(glucose transporter 9)和尿酸盐转运蛋白-1(urate transporter 1)的基因转录和蛋白表达水平，同时上调阴离子转运蛋白-1(anion transporter 1)和阳离子转运蛋白(cation/carnitine transporters)的基因转录和蛋白表达水平，芦丁通过调节肾脏离子转运提升肾功能从而降低血清尿酸值。李广枝等[11]研究了藤茶中有效成分黄酮类物质二氢杨梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羟基-2,3-双氢黄酮醇，dihydromyricetin，DMY)的降尿酸作用，结果表明藤茶中二氢杨梅素的高、中剂量具有显著降低血清尿酸的作用，同时对肾脏损害具有保护和治疗作用。

黄柏中盐酸小檗碱的含量最高，吕耀中等[12]研究了二妙丸水提取物对HUA小鼠尿酸失衡及其相关基因和蛋白水平的影响，二妙散/丸由黄柏、苍术两味中药组成，可显著降低血清尿酸值的药物主要是黄柏水提取物，同时黄柏水提取物可降低肝脏尿酸水平及sCr水平，增加尿液中尿酸水平和uCr水平，下调XOD mRNA和蛋白表达，降低肾脏mURAT1 mRNA和蛋白表达水平；而苍术水提取物则无显著影响。研究结果还表明，高剂量黄柏水提取物降血清尿酸作用明显强于低剂量黄柏水提取物，而二妙丸的作用又优于单一黄柏水提取物，说明黄柏和苍术可能存在协同作用。宋英等[13]研究了另一种生物碱吴茱萸碱降低血清尿酸的作用及机制，结果表明：吴茱萸碱分散片高、低剂量组在给药后血清尿酸值均降低，但低剂量组降低血清尿酸效果比高剂量组明显；同时结果还显示：吴茱萸碱分散片对鸡血清中丙氨酸氨基转移酶活性影响较小，但可显著降低鸟嘌呤脱氨酶(GD)和腺苷脱氨酶(ADA)活性，并且低剂量组的作用强于高剂量组，长时(14 d)给药可引起XOD活性降低。

在酚类化合物的研究中，刘艳等[14]研究了丹参醇提物对小鼠血清尿酸的降低作用，丹参醇提物中原儿茶醛、丹酚酸B的含量较高，中、低剂量的丹参醇提物可明显降低血清尿酸值，同时尿液尿酸值升高，其中低剂量组的作用强于高剂量组，两组对肝脏XOD活性均有一定的抑制作用，认为丹参醇提物是通过促进尿液尿酸排泄进而实现降低血清尿酸作用的。虎杖乙醇提取物中主要成分是白藜芦醇，属于芪三酚类成分，闫云霞等[15]研究了虎杖醇提物对血清尿酸的影响，结果显示：虎杖可明显降低血清尿酸值，同时升高尿液尿酸值，在此过程中肝脏XOD活性均有一定的抑制作用，虎杖降低血清尿酸的作用随剂量增高有增强的趋势，认为虎杖是通过促进尿液尿酸的排泄实现降低血清尿酸作用的。另外有研究[16]显示，虎杖水提物可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，认为虎杖降血清尿酸作用可能与此有关。芒果苷是一种多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、抗癌和提高免疫力等多种药理活性，胡庆华等[17]研究结果显示芒果苷可显著降低HUA小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平,提高24 h尿液尿酸水平和肌酐排泄量及尿酸排泄分数，具有促进肾脏尿酸排泄和保护肾功能作用，研究发现，芒果苷显著下调HUA小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体-1(mURAT1)和葡萄糖转运体-9(mGLUT9)mRNA蛋白表达并上调肾脏有机阴离子转运体-1(mOAT1)表达，提示芒果苷可能通过抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促进HUA小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，芒果苷可显著上调肾脏有机阳离子和肉毒碱转运体(mOCT1、mOCT2、mOCTN1和mOCTN2)表达水平、提高尿液mUMOD水平并降低血清和肾脏mUMOD水平，可能与其改善肾功能作用有关。

这些中药有效成分均有促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的功能，同时还有其他功效，①黄酮类化合物，如芦丁、藤茶，主要具有消炎、镇痛、抗氧化、护肝、降血糖，降血脂等功能；②生物碱类，如黄柏的盐酸小檗碱、吴茱萸碱，主要具有抗肿瘤、抗炎、降低体重、控制血糖等功效；③多酚类，如丹参醇提物、虎杖醇提物和芒果苷，主要具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病等功能。其共有功能是参与身体血糖调节及脂肪和体重调节。与前述相关调查显示的血清尿酸水平与高血糖、高血脂和肥胖相关的调查结果一致。

3结语

HUA尤其是隐性HUA对人体健康有很大威胁，对心脑血管的影响日趋严重。HUA的诊治标准，2010年“无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识”[18]提出治疗建议如下：①HUA治疗目标值：血尿酸<357 μmol·L-1(60 mg·L-1)；②体检时常规进行血尿酸检测，尽早发现无症状HUA；③所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变，尽可能避免应用使血尿酸升高的药物；④无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病(包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常)时，血尿酸>80 mg·L-1给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸>90 mg·L-1给予药物治疗；⑤积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。2013年“高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识”[19]指出“目标治疗”策略：对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病及代谢性疾病患者，男性血尿酸>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1时，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在<360 μmol·L-1。对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在300 μmol·L-1以下，以防止反复发作。

除了药物治疗外，加强患者对HUA危害的认知，督导患者改变生活方式，开展长程降尿酸治疗(urate lowering therapy,ULT)可能降低sUA更加有效[20-21]。在ULT临床工作中，应根据患者基础疾病对患者的血糖代谢情况、血脂代谢情况和尿酸代谢情况进行统筹考虑，综合治疗，以达到更加合理的用药和治疗。同时应加快研发副作用较小的高效降血清尿酸的新型药物，中药研发将在这个领域发挥不可估量的作用。

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[责任编辑：李蓟龙英文编辑：刘彦哲]

Research Progress on Treatment of Hyperuricemia

ZHENG Xue-jun1,LI Lin-chen2,WANG Xiao-xia3,RUAN Hai-ling1,YANG Jin-liang1,ZHAO Ya-jun1

(1.Rheumatism Department,The First Affiliated Hospital, Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China;2.Department of Laboratory Medicine,the First People’s Hospital of Zhangjiakou,Zhangjiakou 075000,Hebei China;3.People’s Hospital of Chongli County,Zhangjiakou 075000,Hebei China)

Abstract:With the improvement of people’s material life and the change of life style,the number of patients with hyperuricemia is increasing year by year.Hyperuricemia,a serious threat to human health,is highly correlated with hypertension,cardiovascular and cerebrovascular diseases,and metabolic diseases.By reviewing the risk factors of,kinds of treatment drugs for hyperuricemia,as well as the research achievement of hyperuricemia treatment with traditional Chinese medicine in recent years,the modernization of traditional Chinese medicine will play an immeasurable role in the hyperuricemia treatment.

Key words:hyperuricemia;uric acid;traditional Chinese medicine

作者简介：郑学军(1972-)，河北献县人，副主任医师。主要研究方向：高尿酸血症诊治研究。

中图分类号：R 589

文献标识码：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.010

来稿日期：2015-12-22