胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤内镜诊治进展

殷爱红 魏 志 孙自勤

济南军区总医院消化科(250031)



胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤内镜诊治进展

殷爱红 魏 志*孙自勤

济南军区总医院消化科(250031)

胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤为原发性胃淋巴瘤的主要类型，早期诊断困难，误诊率高。随着各种光学内镜的问世以及内镜技术的发展，普通内镜下的肿瘤大体分型、放大内镜联合窄带成像术显示血管和微结构的改变、内镜超声在临床分期中的应用以及细胞内镜下的实时黏膜层细胞描述为胃MALT淋巴瘤的诊断提供了重要证据。随着对幽门螺杆菌(Hp)在胃MALT淋巴瘤中致病作用的证实，根除Hp成为治疗的首要方案，治疗后的内镜随访对监测疾病复发具有重要作用。本文就胃MALT内镜诊治进展作一综述。

黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤； 放大内镜； 窄带成像； 腔内超声检查； 细胞内镜；

幽门螺杆菌； 诊断； 治疗

胃黏膜相关淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是来源于胃黏膜相关淋巴组织的结外非霍奇金淋巴瘤，为原发性胃淋巴瘤的主要类型，占胃恶性肿瘤的2%～8%，是仅次于胃癌的第2位原发性胃恶性肿瘤[1-2]。该病起病隐匿，进展缓慢，无特异性临床表现，早期诊断困难，误诊率高。

随着各种光学内镜的问世以及内镜技术的发展，胃MALT淋巴瘤的内镜下表现逐渐受到关注。光学内镜如色素内镜、窄带成像术(narrow-band imaging, NBI)、内镜超声、细胞内镜等在消化道疾病的诊治中发挥重要作用，亦为胃MALT淋巴瘤的诊断提供了新手段。越来越多的胃MALT淋巴瘤内镜特征逐渐被内镜学者发现，提高了该病的诊断率。随着对幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染与胃MALT淋巴瘤关系的证实，抗Hp已成为治疗胃MALT淋巴瘤的主要方法。此外，内镜在胃MALT淋巴瘤的治疗和随访中亦发挥重要作用。本文从普通内镜、放大内镜联合NBI、内镜超声以及细胞内镜四个方面就胃MALT淋巴瘤内镜诊治进展作一综述。

一、内镜表现

1. 普通内镜：胃MALT淋巴瘤在普通白光内镜下无特异性表现，可表现为黏膜糜烂、深大溃疡以及黏膜下隆起，不伴有黏膜层损害，难以与胃炎、溃疡、胃癌以及间质瘤相鉴别[1，3]。

根据胃MALT淋巴瘤的普通内镜下形态，通常分为3型：①外生型：为单发或多发结节或息肉样隆起，隆起表面可覆盖正常黏膜，或有浅糜烂或溃疡形成；②溃疡或多发糜烂型：可表现为大而深的单发溃疡、多发浅表溃疡或多灶糜烂，溃疡表面高低不平，可覆污秽苔，可见陈旧性出血，溃疡周边隆起，结节不平，呈围堤状，质脆，触之易出血；③弥漫型：表现为肥厚皱襞伴表面颗粒样或多发大结节形成。上述三种分型无截然分界，常并存或以其中之一为主，病变好发于胃窦、胃体，以单个部位受累最常见[4]。Zullo等[5]对1 055例胃MALT淋巴瘤患者的内镜特点进行分析，进一步将其分为6型：①溃疡型：最多见，约占52.1%，表现为单个或多发溃疡或糜烂；②外生型：表现为不规则或水螅样隆起，类似肿块型肿瘤样外观；③肥厚型：表现为巨大皱襞以及结节形成；④点状出血性黏膜型；⑤正常或充血性黏膜型；⑥混合型：表现为上述2种或2种以上的类型。约15%的患者内镜下表现为正常黏膜或黏膜点状出血，易漏诊。

尽管胃MALT淋巴瘤在普通内镜下不易与其他良、恶性疾病进行鉴别，但鉴于其本身生长特性，仍具有一定特征：①病变数目多且范围广泛，多形性、多灶性、弥漫性较为突出，②由于纤维组织增生少，胃壁有一定伸展性，病灶质地较进展期胃癌偏软[6]。

大部分胃MALT淋巴瘤患者发病与Hp感染相关，但亦有小部分患者无Hp感染。对胃MALT淋巴瘤伴或不伴Hp感染患者内镜下表现鉴别的相关研究较少。Akamatsu等[7]进行的一项关于57例胃MALT淋巴瘤患者临床特点的研究发现，胃MALT淋巴瘤伴或不伴Hp感染患者的疾病病程、肿瘤大体分型、累及部位无明显差异，但针对病变未累及的周围胃黏膜，Hp阳性患者病理学检查可发现黏膜萎缩、肠上皮化生等慢性胃炎表现，而Hp阴性患者多为正常胃黏膜表现，然而目前无相关研究证实此种差异与胃MALT淋巴瘤的关系，有待后期进一步探讨。

2. 放大内镜联合NBI：放大内镜联合NBI诊断胃MALT淋巴瘤备受内镜和临床医师关注。放大内镜联合NBI可使内镜观察者从黏膜微细结构和黏膜微血管两个方面对病变进行观察，从而有助于疾病诊断以及指导活检[8]。

Ono等[9]对21例胃MALT淋巴瘤患者的放大内镜下表现进行分析，发现病变区域胃小凹结构和微血管消失，不规则异常血管形成，且该新生血管与胃癌相比更大、更长。胃MALT淋巴瘤治愈后，无结构区域和异常血管消失。2012年Nonaka等[10]的病例报道中亦指出胃MALT淋巴瘤患者存在黏膜正常结构消失以及异常血管形成，并根据血管形态将其命名为“树样表现”(tree-like appearance, TLA)。2014年Nonaka等[11]进一步对16例胃MALT淋巴瘤患者行放大内镜联合NBI检查，结果显示12例患者存在TLA，阳性率为75.0%，提示TLA可作为胃MALT淋巴瘤的特异性表现用于临床诊断，并指导靶向活检，对胃MALT淋巴瘤的内镜下诊断有重要意义。对于TLA的形成原因，Nonaka等[10]指出可能与局部缺血导致血管内皮生长因子活性增强有关，但仍需进一步研究证实。

目前关于胃MALT淋巴瘤在放大内镜联合NBI下的表现均为小样本研究，其临床价值仍待证实。对于放大内镜联合NBI下缺乏典型TLA改变的病变，当临床高度怀疑时，亦不能排除MALT淋巴瘤的诊断[12]。

3. 内镜超声：目前内镜超声在胃MALT淋巴瘤中的作用主要为判定肿瘤浸润深度以及有无周围淋巴结转移，其具有较高的敏感性和准确性，可协助肿瘤分期，并指导治疗。

不同于肠道淋巴瘤以及进展期胃淋巴瘤，早期胃MALT淋巴瘤采用单纯抗Hp治疗可获得治愈[5]，因此临床分期对治疗方案的选择有重要意义，而内镜超声在分期中的作用尤为重要。目前公认的非霍奇金淋巴分期标准是1970年由Ann Arbor建立的分期方法，但针对胃肠道结外淋巴瘤，该分期过于笼统。Musshoff于1977年对Ann Arbor分期进行改良，根据腹腔淋巴结转移距离，将其中的ⅡE期分为Ⅱ1E期和Ⅱ2E 期；随后内镜超声的出现使判断MALT淋巴瘤对胃壁各层次的浸润成为可能，因此1992年再次对Ann Arbor分期进行改良，根据肿瘤浸润胃壁的深度，进一步将Ⅰ期淋巴瘤分为Ⅰ1E期和Ⅰ2E期[13]。除判断肿瘤浸润胃壁深度，内镜超声亦可用于诊断胃周淋巴结转移，准确性可达95%，优于腹部CT检查，但远处淋巴结转移仍依赖CT检查[14]。

TNM分期在胃MALT淋巴瘤中的应用更加强调了肿瘤对胃壁各层次的浸润，且有利于治疗前后肿瘤评估。有研究[15]指出内镜超声对胃MALT淋巴瘤T分期的诊断准确率为80%～92%，N分期为77%～90%。

4. 细胞内镜：细胞内镜通过超高倍放大功能使内镜操作者在检查过程中对可疑部位进行细胞水平的观察，从而实现对活体组织细胞结构进行类似于体外显微镜下的实时观察[16]。

Isomoto等[17]的病例报道表明，胃MALT淋巴瘤在细胞内镜结合亚甲蓝和结晶紫染色下可见胃小凹结构破坏和缺失，正常上皮结构被大量体积较小且核浓染的细胞浸润。进一步对17例胃淋巴瘤患者的研究[18]发现，细胞内镜下胃MALT淋巴瘤可表现为淋巴细胞大量浸润黏膜层上皮细胞和腺体，细胞核大小和形状均一，而弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的细胞核大小和结构不均一。细胞内镜下观察肿瘤如同对肿瘤实行体内病理检查，该技术有望取代活检病理，从而减少活检的创伤和风险。

二、治疗

随着对胃MALT淋巴瘤发病机制以及治疗的研究，目前该病具有较高的治愈率。日本近年一项大型队列随访研究[19]显示，胃MALT淋巴瘤患者的10年生存率达95%，10年无病生存率达86%。Hp感染在绝大多数胃MALT淋巴瘤的发生中起决定性作用，因此检测和根除Hp是治疗胃MALT淋巴瘤的关键。检测Hp可采用13C-尿素呼气试验、胃黏膜组织切片染色镜检、细菌培养、血清抗体检测等多种方法。鉴于胃MALT淋巴瘤的诊断需行多处活检，此有助于胃黏膜组织切片染色镜检查找Hp感染，因此欧洲胃肠淋巴瘤学会(EGILS)[13]建议采用该方法检测Hp。此外，染色镜检对于发现其他引起胃MALT淋巴瘤的细菌亦有帮助，如海尔曼螺杆菌(Helicobacterheilmannii)。对于根除治疗后的Hp检测，多采用尿素呼气试验[13]。

胃MALT淋巴瘤ⅠE期和ⅡE期患者，根除Hp可达到治愈的目的[20]。Wündisch等[21]进行的一项前瞻性研究中，对胃MALT淋巴瘤患者展开了10年随访，120例ⅠE期患者中，96例(80%)根除Hp后获得完全缓解。大部分患者肿瘤治愈后可维持缓解数年，仅不足10%的患者出现肿瘤复发[20]。而无论肿瘤是否复发，一旦发现Hp再次感染，则需再次抗Hp治疗。尽管对于Ⅲ期和Ⅳ期胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除治疗对肿瘤的消退作用甚微，但目前仍提倡对所有胃MALT淋巴瘤患者，无论分期早晚，均应给予抗Hp治疗[13,20]。

对于Hp感染检测阴性的胃MALT患者，目前亦建议抗Hp治疗。Al-Taie等[22]的研究发现，根除Hp对部分Hp感染阴性的胃MALT淋巴瘤患者有治愈作用。目前认为，尽管患者未感染Hp，但其他非Hp致病微生物有可能诱发胃MALT淋巴瘤，而这些微生物亦对抗菌药物治疗敏感。此外，不排除Hp检测假阴性结果。

对于根除Hp后，肿瘤完全消退的患者，可进行定期随访观察；对于内镜下表现已恢复正常但活检病理仍有残留的肿瘤患者，应采取观望态度，密切关注肿瘤变化。Fischbach等[23]的研究显示，对108例根除Hp治疗后内镜表现恢复正常但组织病理学仍存在残留的Ⅰ期胃MALT淋巴瘤患者仅采取内镜和活检随访，其中32%的患者可在第2年内达到完全消退，62%的患者长期维持稳定状态，仅6%的患者因病情进展或转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤而需进一步抗肿瘤治疗。对抗Hp治疗无应答或继续进展的患者，需采用放疗或化疗。

对抗Hp治疗无应答的局限性ⅠE期和ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，放射治疗可达到治愈目的。目前推荐的放射剂量为30～40 Gy/15～20次。随着放疗技术的发展以及三维适形精准放疗的出现，放疗导致的不良反应率显著降低[20]。

任何分期的胃MALT淋巴瘤患者均可考虑化疗，但目前仍缺乏统一的标准化疗方案。目前可行的方案包括利妥昔单抗联合COP、CHOP方案、苯达莫司汀或氟达拉滨。不提倡对胃MALT淋巴瘤患者进行手术治疗，除非出现穿孔、出血等内镜不能处理的严重并发症[13,20]。

三、随访

目前关于胃MALT淋巴瘤治疗后的随访间隔以及随访时间，尚缺乏统一定论。EGILS在2011年指南[13]中指出，治疗方案结束后3～6个月可对患者进行第1次内镜下治疗效果评估，同时行病理活检。此后可每4～6个月进行1次内镜检查，直至连续2次内镜检查和病理活检均未发现肿瘤，方可认为肿瘤治愈。美国消化内镜协会(ASGE)在2015内镜指南[24]中推荐在Hp根除后，前2年每3～6个月行1次内镜检查和活检，以后每6～12个月行1次内镜检查和活检。欧洲临床肿瘤学会(ESMO)[25]推荐根除Hp后2～3个月行内镜检查和活检，此后2年内每年行2次内镜检查和活检。已获得治愈的胃MALT淋巴瘤患者，随访一方面可及早发现肿瘤复发，另一方面，有研究发现胃MALT淋巴瘤患者罹患胃癌的风险增加，因此定期随访可及早发现胃部其他恶性肿瘤[20]。

内镜超声可用于胃MALT淋巴瘤随访。内镜超声下阴性表现提示淋巴瘤治愈，阳性表现则提示疾病继续存在或复发[14]。然而有研究[26]发现，相对于胃MALT淋巴瘤的临床和病理变化，内镜超声下的表现较为迟后。

四、结语

综上所述，普通内镜下的肿瘤大体分型、放大内镜联合NBI显示血管和微结构的改变、内镜超声在临床分期中的应用以及细胞内镜下的实时黏膜层细胞描述为胃MALT淋巴瘤的诊断提供了重要证据。该病的早期发现和早期治疗可提高疾病治愈率。随着对Hp在胃MALT淋巴瘤中致病作用的证实，根除Hp成为治疗的首要方案，治疗后的内镜随访对监测疾病复发具有重要作用。

1 陈文旭. 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤研究现状[J]. 现代临床医学, 2011, 37 (1): 21-23.

2 禹晶，张秉全，林佰艳，等. 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床与胃镜表现分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23 (9): 998-1000.

3 Choi MK, Kim GH. Diagnosis and treatment of gastric MALT lymphoma (Article in Korean) [J]. Korean J Gastroenterol, 2011, 57 (5): 272-280.

4 Vetro C, Romano A, Amico I, et al. Endoscopic features of gastro-intestinal lymphomas: from diagnosis to follow-up[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (36): 12993-13005.

5 Zullo A, Hassan C, Cristofari F, et al. Gastric low-grade mucosal-associated lymphoid tissue-lymphoma:Helicobacterpyloriand beyond[J]. World J Gastrointest Oncol, 2010, 2 (4): 181-186.

6 吴云林，朱燕华. 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床研究[J]. 中华消化病与影像杂志， 2012， 2 (3): 199-203.

7 Akamatsu T, Mochizuki T, Okiyama Y, et al. Comparison of localized gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma with and withoutHelicobacterpyloriinfection[J]. Helicobacter, 2006, 11 (2): 86-95.

8 Nonaka K, Nishimura M, Kita H. Role of narrow band imaging in endoscopic submucosal dissection[J]. World J Gastrointest Endosc, 2012, 4 (9): 387-397.

9 Ono S, Kato M, Ono Y, et al. Target biopsy using magnifying endoscopy in clinical management of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 (7): 1133-1138.

10 Nonaka K, Ishikawa K, Arai S, et al. A case of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in which magnified endoscopy with narrow band imaging was useful in the diagnosis[J]. World J Gastrointest Endosc, 2012, 4 (4): 151-156.

11 Nonaka K, Ohata K, Matsuhashi N, et al. Is narrow-band imaging useful for histological evaluation of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma after treatment?[J]. Dig Endosc, 2014, 26 (3): 358-364.

12 Norimura D, Fukuda E, Yamao T, et al. Education and Imaging. Gastrointestinal: gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma observed by magnifying endoscopy with narrow band imaging[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 987.

13 Ruskoné-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM, et al; EGILS group. EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT[J]. Gut, 2011, 60 (6): 747-758.

14 Vetro C, Chiarenza A, Romano A, et al. Prognostic assessment and treatment of primary gastric lymphomas: how endoscopic ultrasonography can help in tailoring patient management[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2014, 14 (3): 179-185.

15 Janssen J. The impact of EUS in primary gastric lymphoma[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2009, 23 (5): 671-678.

16 Neumann H, Fuchs FS, Vieth M, et al. Review article:invivoimaging by endocytoscopy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33 (11): 1183-1193.

17 Isomoto H, Ishii H, Matsushima K, et al. Gastrointestinal: Novel endocytoscopic findings of gastric low-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (9): 1535.

18 Isomoto H, Matsushima K, Hayashi T, et al. Endocytoscopic findings of lymphomas of the stomach[J]. BMC Gastroenterol, 2013, 13: 174.

19 Nakamura S, Sugiyama T, Matsumoto T, et al. Long-term clinical outcome of gastric MALT lymphoma after eradication ofHelicobacterpylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan[J]. Gut, 2012, 61 (4): 507-513.

20 Fischbach W. Gastric MALT lymphoma-update on diagnosis and treatment[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2014, 28 (6): 1069-1077.

21 Wündisch T, Dieckhoff P, Greene B, et al. Second cancers and residual disease in patients treated for gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma byHelicobacterpylorieradication and followed for 10 years[J]. Gastroenterology, 2012, 143 (4): 936-942.

22 Al-Taie O, Al-Taie E, Fischbach W. Patients withHelicobacterpylorinegative gastric marginal zone b-cell lymphoma (MZBCL) of MALT have a good prognosis[J]. Z Gastroenterol, 2014, 52 (12): 1389-1393.

23 Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A, et al. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication ofHelicobacterpylorican be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series[J]. Gut, 2007, 56 (12): 1685-1687.

24 Early DS, Fisher DA, Foley K, et al; ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant conditions of the stomach[J]. Gastrointest Endosc, 2015, 82 (1): 1-8.

25 Zucca E, Copie-Bergman C, Ricardi U, et al; ESMO Guidelines Working Group. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2013, 24 Suppl 6: vi144-vi148.

26 Vetro C, Romano A, Chiarenza A, et al. Endoscopic ultrasonography in gastric lymphomas: appraisal on reliability in long-term follow-up[J]. Hematol Oncol, 2012, 30 (4): 180-185.

(2015-12-03收稿；2016-01-22修回)

Progress on Endoscopic Diagnosis and Treatment of Gastric Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma

YINAihong,WEIZhi,SUNZiqin.

DepartmentofGastroenterology,JinanMilitaryGeneralHospital,Jinan(250031)

WEI Zhi, Email: bj-1256@163.com

Gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is the main type of primary gastric lymphoma, its early diagnosis is difficult with a high misdiagnosis rate. Following the emergence of various light endoscopes and the progress in endoscopic technology, gross classification in white light endoscopy, microvascular and fine structure changes in magnifying endoscopy with narrow-band imaging, clinical stage evaluated by endoscopic ultrasonography as well as the mucosal cellular description observedinvivounder endocytoscopy benefit the early diagnosis of gastric MALT lymphoma. As the role ofHelicobacterpylori(Hp) in the pathogenesis of gastric MALT lymphoma is confirmed, eradication of Hp becomes the first-line treatment of the disease. Endoscopic follow-up plays an important role in monitoring the relapse of the tumor. This article reviewed the progress on endoscopic diagnosis and treatment of gastric MALT lymphoma.

Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma; Magnifying Endoscopes; Narrow-Band Imaging;Endosonography; Endocytoscope;Helicobacterpylori； Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.012

*本文通信作者，Email: bj-1256@163.com