幽门螺杆菌与胃肠外疾病相关性的研究进展

张 燕， 乐嘉芳， 周长宏

青岛大学附属青岛市市立医院干部保健科，山东 青岛 266071

幽门螺杆菌与胃肠外疾病相关性的研究进展

张 燕， 乐嘉芳， 周长宏

青岛大学附属青岛市市立医院干部保健科，山东 青岛 266071

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染不仅与慢性胃肠疾病密切相关，且参与了许多胃肠外疾病的发展。H.pylori作为一种微需氧革兰阴性杆菌，可通过诱导炎症及免疫反应对呼吸、循环、血液、内分泌等系统疾病产生影响。本文将对H.pylori与胃肠外疾病相关性的研究进展作一概述。

幽门螺杆菌；感染；胃肠外疾病；相关性

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种微需氧革兰阴性杆菌，主要分布在胃黏膜上皮表面与黏液层之间，经粪-口、口-口途径传播，通过尿素酶、鞭毛、黏附素、超氧化酶歧化酶、空泡毒素(Vacuolating cytotoxin，VacA)蛋白、细胞毒素相关基因(Cytotoxin associated gene，CagA)蛋白等致病。大量资料显示，H.pylori感染不仅可导致胃肠疾病，还与呼吸系统、循环系统、血液系统、内分泌系统疾病的发生、发展有关[1]。本文将对H.pylori感染与胃肠外疾病相关性的研究进展作一概述。

1 H.pylori与呼吸系统疾病

H.pylori感染在慢性肺疾病的发病中起重要作用[2]。研究显示，H.pylori增加了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)与慢性支气管炎的患病风险，尤以CagA 阳性菌株的感染更明显[3]。在肺间质纤维化患者中，H.pylori阳性患者的肺功能指标：用力肺活量(FVC)、用力呼气容积(FEV1)、肺总量(TLC)明显低于H.pylori阴性患者，随访观察发现H.pylori阳性患者6个月及1年内的死亡率高于H.pylori阴性患者[4]。Roussos等[5]通过检测血清H.pyloriIgG和H.pyloriCagA IgG发现，COPD患者血清中H.pyloriIgG和CagA IgG的血清阳性率高于对照组，且抗体的平均血清浓度也显著高于对照组。王菲等[6]通过比较H.pylori阳性组与H.pylori阴性组慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的肺功能及血气分析，发现感染H.pylori的AECOPD患者其肺功能各项指标用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1%)及用力肺活量占其预计值的百分比(FVC%)显著低于对照组，且血气分析结果中动脉氧分压PaO2和血氧饱和度SaO2均低于对照组，PaO2高于对照组，表明伴H.pylori感染的AECOPD患者的肺功能及血气分析结果均差于不伴H.pylori感染的患者。

研究[7]显示，在慢性支气管炎患者的支气管肺泡灌洗液及肺活检组织中并没有找到H.pyloriDNA，且慢性支气管炎患者血清H.pyloriIgG阳性率较健康对照组相比无显著差异，Angrill等[8]应用免疫组化方法在慢性支气管炎患者的支气管活检组织中也未找到抗H.pylori抗体，说明H.pylori并不是本身直接作用于支气管及肺组织引起炎症反应及组织损伤的。Nakashima等[9]通过免疫组化从间质性肺炎患者的肺组织活检标本中检测到VacA蛋白，并用VacA感染肺癌细胞及正常的支气管上皮细胞，发现VacA可刺激这些细胞分泌IL-8及IL-6等细胞因子。由此推测H.pylori并不是本身直接感染，而是通过产生外毒素VacA发挥作用。VacA通过促进炎症因子的释放，激活炎症反应及自身免疫反应而参与慢性肺疾病的发病[10-11]。另有研究发现，VacA可以引起敏感细胞胞浆空泡化、细胞去极化、线粒体功能障碍及启动细胞自我凋亡，抑制T细胞功能，进而影响肺功能[12]。VacA蛋白阳性菌株的内毒素也可激活巨噬细胞，诱导和释放炎症介质，进一步表明H.pylori感染并不是本身直接作用于肺组织而是通过外毒素及自身相关蛋白启动全身炎症反应，影响肺内免疫平衡而致病。

2 H.pylori感染与心血管疾病

炎性反应在动脉粥样硬化斑块的形成及斑块破裂中起重要作用。大量研究表明，H.pylori感染可增加冠心病的发病率且可增加冠心病患者发生急性心肌梗死的风险，特别是H.pylori毒力型CagA 阳性株与冠心病发病明显相关，H.pylori感染后CagA阳性菌株产生抗CagA抗体，抗CagA抗体可与动脉血管壁相关抗原产生交叉反应，启动炎性过程，诱导免疫反应及急性炎症反应产物的产生，导致血管功能障碍，内皮损伤，进而诱发动脉粥样硬化的病理过程，参与冠心病的发生[13]。Nam等[14]通过随访观察H.pylori阳性及H.pylori阴性健康体检者的血脂水平及患心脏病的概率，发现H.pylori阳性组的低密度脂蛋白水平及患冠心病的风险较阴性组高，高密度脂蛋白的水平较阴性组低，根除H.pylori后血脂水平明显改善。表明H.pylori感染可能通过影响血脂水平，导致低密度脂蛋白血浆浓度升高，进而加速动脉粥样硬化，促进冠心病的发生。慢性H.pylori感染还可导致炎性因子(C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-6等)的形成与释放，引起血小板聚集增多，并增加血浆中纤维蛋白原的浓度。长期接触这些因素会导致血管内皮功能障碍，增加冠状动脉粥样斑块形成的风险[15-16]。另外，长期慢性H.pylori感染导致胃肠病变，将影响叶酸、维生素B6、维生素B12的吸收，四氢叶酸、维生素B6、维生素B12是甲硫氨酸代谢关键酶的重要辅助因子，这些因子的缺少可导致半胱氨酸代谢障碍，造成血清中同型半胱氨酸的水平升高，它可使细胞内氧自由基生成增多，一氧化氮降解，损伤内皮，并抑制其修复与生成，增加心血管疾病的危险因素[17]。除此之外，H.pylori感染可增加血清中血管性血友病因子(VWF)含量，促进血小板的聚集，增加缺血性心脏病急性事件发生[18-19]。但也有研究发现，急性冠脉综合征(ACS)患者与健康人的血清H.pylori阳性率无差异，认为H.pylori感染与ACS无相关性[20]。因此两者关系有待进一步研究。

3 H.pylori感染与糖尿病

H.pylori感染对糖尿病的发病及血糖控制有重要影响。张吉等[21]通过检测健康体检者H.pylori感染情况，及空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、血脂、身体质量指数等指标，计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、稳态模型评估的细胞功能指数(HOMA-IS)，发现H.pylori阳性组的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白较H.pylori阴性组升高。HOMA-IR指数在两组间存在显著性差异。故认为H.pylori感染能增加胰岛素抵抗，与血糖代谢异常有关。Chen等[22]通过大规模的横断面研究发现，血清H.pylori抗体阳性与成人糖化血红蛋白的水平呈正相关，H.pylori感染阳性组的糖化血红蛋白浓度较阴性组明显升高，尤其是在具有较高身体质量指数(BMI)的人群中，且CagA 阳性菌株所产生的作用更加明显，认为H.pylori感染，特别是CagA阳性菌株感染可通过刺激炎症因子的释放，进一步参与调节瘦素及脑肠肽激素水平，这两种激素与代谢相关进而影响糖化血红蛋白的表达。王少真等[23]通过连续观察H.pylori阳性组与H.pylori阴性组糖尿病患者3 d的7点血糖情况，并用血糖数据分析软件对数据进行分析，发现H.pylori阳性组的平均血糖、平均血糖水平的标准差、平均血糖波动幅度、最大血糖波动幅度、低血糖例数均高于H.pylori阴性组，说明H.pylori感染对2型糖尿病患者的血糖水平及血糖波动有明显影响，根除H.pylori有益于控制血糖，保证血糖平稳达标，降低低血糖事件发生的风险。H.pylori感染对2型糖尿病的致病机制可能有以下几个方面：(1)H.pylori感染导致的慢性炎症反应可促进血小板活化及血小板、白细胞聚集，在胰岛素抵抗中发挥一定的作用[24]；(2)H.pylori感染可导致组织及全身的氧化应激，增加循环中过氧化脂浓度，进而导致胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能障碍、糖耐量降低、糖尿病的形成，且许多抗氧化物质如维生素E、硫辛酸等可明显改善胰岛素抵抗，更加证明了H.pylori通过感染后引起的氧化应激导致胰岛素抵抗，进而导致糖尿病[25]；(3)H.pylori感染可导致胃肠内激素水平紊乱。研究发现H.pylori感染使生长抑素水平下降，胃泌素的释放增加。生长抑素调节胰岛素的分泌，对胰岛素的释放有抑制作用，胃泌素能减少小肠对糖的吸收，并刺激糖依赖性胰岛素的分泌，两种激素平衡被打乱后通过负反馈导致胰岛素释放的增加，产生胰岛素抵抗，进而促进糖尿病的发生[25-26]。

4 H.pylori感染与血液系统疾病

研究发现，特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)患者的H.pylori感染率明显高于正常人，抗H.pylori治疗后可以提高部分伴H.pylori感染的ITP患者血小板数量[27]。郭宇[28]也同样发现ITP患者有较高的H.pylori感染率，且激素联合根除H.pylori治疗成功组血小板计数高于根除H.pylori失败组和H.pylori阴性组，认为激素联合抗H.pylori治疗对于H.pylori阳性组疗效优于单纯应用激素的H.pylori阴性组，根除H.pylori治疗有助于H.pylori阳性患者血小板的提升及疗效维持。李红艳等[29]应用免疫印迹方法检测64例ITP患者和59名对照者的血清H.pylori抗体：CagA、VacA，并对CagA和/或VacA阳性患者随机分为两组，一组抗H.pylori治疗，CagA和VacA阴性组及H.pylori阴性组未做抗H.pylori治疗作为对照组，发现CagA和/或VacA阳性患者经抗H.pylori治疗后血小板计数较CagA和/或VacA阳性未根治组升高明显。程源山等[30]采用13C尿素呼气试验对98例ITP患者进行检测，对H.pylori阳性患者进一步检测CagA蛋白抗体、血小板相关抗体(PAIg)、巨核细胞、产板巨核细胞及血小板数量。结果发现，CagA蛋白可导致ITP患者PAIg水平升高、巨核细胞成熟障碍及血小板减少。Cheng等[31]用斑点试验检测ITP患者抗血小板抗体(抗GPⅡb/Ⅲa抗体)，结果显示CagA阳性的H.pylori感染组抗GPⅡb/Ⅲa抗体明显高于CagA阴性的H.pylori感染组及未感染组，且抗GPⅡb/Ⅲa抗体阳性患者对治疗有明显的反应性。

Takahashi等[32]发现在ITP患者的血小板洗脱物中存在一种可与CagA蛋白发生凝集反应的蛋白，随治疗好转ITP患者的血清CagA抗体水平逐渐下降，认为CagA是在分子模拟中起关键作用的蛋白，推测H.pylori的CagA蛋白具有和人类血小板抗原相同或相近的抗原表位，感染H.pylori后机体免疫应答通过分子模拟产生抗血小板自身抗体，使血小板的生存期缩短，从而引发ITP。

另有研究发现，在同时具有肾损害、腹痛、关节痛等3项临床表现的过敏性紫癜患儿中存在较高的H.pylori感染率。其致病机制可能有：(1)H.pylori感染诱导免疫反应，产生的免疫复合物沉积于血管内，导致继发损害；(2)自身抗体的产生：H.pylori的自身成分与血管内皮某些抗原性成分交叉模拟产生导致机体产生自身抗体，H.pylori还可诱导血管内皮某些表面抗原改变，被机体免疫系统所识别，从而导致自身抗体的产生[33]。

5 H.pylori感染与焦虑抑郁状态

焦虑抑郁状态的发病机制复杂，是遗传、神经生化、神经内分泌改变、促炎因子等多种因素综合作用的结果。陈渭等[34]研究发现，H.pylori阳性抑郁症患者的汉密尔顿抑郁(HAMD)评分明显高于H.pylori阴性患者。接受根除H.pylori联合抗抑郁治疗的H.pylori阳性患者的HAMD评分明显低于单纯抗抑郁治疗患者，认为H.pylori与抑郁症相关，H.pylori根除治疗对抑郁症患者的病情好转有显著的促进作用。支胜利等[35]通过对100例抑郁伴发广泛性焦虑患者进行H.pylori检测也得出了类似的结论。有研究发现消化性溃疡患者的抑郁症状明显高于正常人，根除H.pylori后其抑郁症状明显减轻[36]。伴焦虑症状的功能性消化不良患者的H.pylori感染率较无焦虑者高[37]。

H.pylori感染可能导致或加重焦虑抑郁状态的具体机制目前还不明确。有研究[38]表明，H.pylori感染能够激活免疫反应，促进细胞因子的释放，某些细胞因子(如IL-1β、IL-6等)水平增加，下丘脑分泌的肾上腺皮质激素释放激素(CRH)活性增高，从而导致下丘脑-垂体-肾上腺(H.pyloriA)轴活动过度，产生抑郁症状。

也有研究表明抑郁可加重H.pylori感染。陈品等[39]对20例抑郁症患者外周血T淋巴细胞亚群进行测定，其CD4+T细胞明显低于正常对照组，CD4+/CD8+T细胞比值下降，表明抑郁症患者存在细胞免疫功能低下。这种细胞免疫功能低下，使神经-内分泌-免疫之间的协调性破坏，造成内环境失衡，易于H.pylori感染。贾克然等[40]通过实验证实了心理应激能通过激活H.pyloriA轴导致机体糖皮质激素增多和抑制细胞免疫功能，从而增加H.pylori在胃黏膜的定植，加重胃黏膜的损伤。

6 H.pylori感染与其他疾病的关系

杨兰辉[41]研究发现，龋齿组患者的H.pylori感染率明显高于对照组，H.pylori感染与龋齿的严重程度呈正相关，提示H.pylori感染可能是龋齿疾病产生的危险因素。对伴有消化道症状的复发性口疮患者采取根除H.pylori治疗后，病变的病程明显缩短、复发周期显著延长、自觉症状明显减轻[42]。此外，H.pylori与某些皮肤病也有关联。以慢性荨麻疹为例，于志娟等[43]发现慢性荨麻疹患者的H.pylori感染率高于健康对照组，并对H.pylori感染的慢性荨麻疹患者分别给予常规治疗和常规加根除H.pylori治疗，发现在慢性荨麻疹患者中常规加根除H.pylori治疗的有效率较常规治疗的有效率明显升高，说明慢性荨麻疹与H.pylori感染有一定的相关性，提示H.pylori的根除治疗与荨麻疹症状的缓解相关，H.pylori可能在该疾病的发病机制中发挥作用。

随着研究的不断深入，有关H.pylori感染与胃肠外相关疾病的报道越来越多，这表明H.pylori感染对多种疾病发生、发展的影响，但其具体致病机制尚不明确，值得进一步研究与探索。

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(责任编辑：王豪勋)

The research progress of relationship between Helicobacter pylori and extragastric diseases

ZHANG Yan, LE Jiafang, ZHOU Changhong

Department of Cadres Health Care, the Qingdao Municipal Hospital (East) Affiliated to Qingdao University, Qingdao 266071, China

Helicobacter pylori (H.pylori) infection not only has a close relationship with chronic gastric diseases, but also participates in the development of many extragastric diseases. As the Gram-negative bacterium,H.pylorican influence the respiratory system, cardiovascular system, blood system, endocrine system and other diseases through the induction of inflammation and immune response. This article reviewed the research progress of the relationship betweenH.pyloriand extragastric diseases, which is aimed to deepen the understanding ofH.pyloriinfection, and to improve the prevention and treatment of it.

Helicobacter pylori; Infection; Extragastric diseases; Relevance

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.026

张燕，硕士研究生，研究方向：幽门螺杆菌感染的临床研究。E-mail: 1129122885@qq.com

周长宏，E-mail: zchchanghong@163．com

R573.9

A 文章编号：1006-5709(2016)09-1066-05

2015-12-05