精准医学与微生物感染——实施精准感染病学的探讨

闻玉梅

复旦大学基础医学院教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室，上海 200032



·特约专稿·

精准医学与微生物感染
——实施精准感染病学的探讨

闻玉梅

复旦大学基础医学院教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室，上海 200032

2015年3月，习近平主席亲自指示科技部召开了国家首次精准医学战略专家座谈会。鉴于我国在病原微生物学、免疫学、疫苗学及感染病学中的成就，本文从病因和机体免疫应答方面分析了我国开展精准感染病学的优势并提出主要切入点。通过对免疫基因组学的研究，结合环境因素及生活习惯的综合研究，将对控制感染性疾病作出创新性贡献，这具有全球性的重要价值。

精准医学；微生物感染；精准感染病学；基因组学；大数据

2015年3月，习近平主席亲自指示科技部召开了国家首次精准医学战略专家座谈会，指示精准医学将为我国医学发展带来一场新的改革或颠覆性革命。精准医学体系的作用就是将当前诊断和治疗从相当被动的状态转为主动状态。这一体系将鼓励和支持科学家和医学家开发新的创造性方法来诊断并治疗患者，使诊疗方法更趋于个体化，即对个体健康水平进行预测或评估，然后进行针对性的干预或治疗。精准医学体系包括从基因、分子、细胞、整体健康与疾病进行评估和预测，其中不可能脱离行为、生活和环境等多种因素的影响。世界卫生组织曾进行评估和分析，提示影响健康的因素中生物学基础(遗传和心理)仅占15%，环境因素占17%，保健设施占8%，生活方式占60%。此外，我国近来报道威胁健康的前3位危险因素分别是不当饮食、高血压和吸烟，均与生活方式相关[1]。因此，推行精准医学不仅为医学的发展提供了新的形式，更为整合医学科学与人文科学及社会科学架起了一座桥梁。当前在全球化过程中，健康与疾病不仅是一个国家，一个群体或个人关心的问题，正确、及时地推行精准医学也是有关国计民生及国家富强的重大问题。

1　感染中病因的精准医学

在疾病的病因分析中，人类对病原体的研究与分析最为长远和全面。因为人类与病原体的斗争历史最为悠久，病原体的致病性最为显著，而发现病原体又较为单一和明确，所以纵观病因学，以微生物、寄生虫等作为病因不断被确定。有学者认为“感染病的病因明确，是精准医学的优选切入点”。确实，相对于肿瘤、代谢病等，感染的病因相对简单，从而可有针对性地找出病因，有效诊治。这是感染性疾病的特点，也是优点。

进一步分析病原微生物的致病性与发展，耐药性是不可忽视的一个重要因素。鉴于病原微生物不断产生耐药性，迄今在精准诊断中已发展了不少检测微生物耐药的技术，并针对耐药机制研发了新型抗微生物药物等[2-3]。另一方面，某些病原微生物可导致持续性感染，不是药物所能治愈或控制的，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、结核分枝杆菌、布氏杆菌等。因此，针对这些微生物的致病机制是精准感染病学较明确的研究方向，在精准医学的大局下势必成为微生物感染研究中的重点。HBV基因型不同，生物学性能也不同[4-5]。近年来研究发现，在乙型肝炎的免疫治疗中，无论是用干扰素还是治疗性疫苗，B基因型HBV感染者的疗效均较C基因型好[6]。又如人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)中，某些型别具有更高的致癌性，而目前推广的宫颈癌预防疫苗仅包括这些型别。又如流行性感冒(又称流感)病毒中H5N1的致病率与致死率均高于季节性流感病毒H3N2等[7]。由此可见，进一步研究不同病原微生物的致病性是实施精准感染病学的一个有意义的方向。

2　感染中机体的精准医学

机体是感染过程中除病原体以外的另一个重要方面。某些先天性免疫缺陷机体如先天性γ球蛋白缺陷儿童或T细胞免疫缺失者更易发生感染，且预后不良。机体某些器官的畸形也易引起感染，如先天性髓质海绵肾幼儿会发生反复泌尿系统感染，先天性心瓣膜畸形者易患细菌性心内膜炎等。另一方面，当免疫细胞因遗传而发生变化时如缺乏CCR5受体则对HIV感染有一定的抵抗力[8]。又如在严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)及禽流感中，有的患者出现“细胞因子暴发”(cytokine storm)性应答而导致死亡[9]。乙型肝炎患者中，少数会突发重症肝炎[10]，均与机体应答有关。

迄今，对精准机体免疫系统的基因组分析仅处于有限的了解水平。鉴于感染中病原体作为病因一般较清晰，而个体在一定条件下有不同的应答与结果，因此对应答异常者的免疫系统进行基因组学分析有可能揭示机体因素在精准感染病学中的地位与作用。根据不同病原微生物感染，有针对性地分析感染者的免疫基因组学，比对未知或错综复杂病因的疾病进行盲目的基因组解析更有价值，可创新性地开拓用于预防或治疗感染者的新途径。目前，有学者根据注射疫苗后个体产生抗体的血清学分析，提出了系统疫苗学或系统免疫学的概念，值得重视[11]。

3　根据精准医学的特点开发精准感染病学

归纳精准医学的特点，具有群体性、综合性、预示性、靶向性及个体性。

3.1群体性

即获得大量健康或疾病的大数据资料，对此类数据进行认真的整合与分析。结合感染病学，可分析30～40年来我国耐药菌的变迁，进行精准性研究；也可将突发性传染病如甲型肝炎、禽流感、埃博拉病毒病及麻疹再复发等资料整合，进行创新性的分析；也可以疫苗应答进行群体应答性分析，利用已有资料，综合农村和城市，确定调研的传染病项目及问题，结合已有的检测数据、体质、诊断指标、预后等因素，可在不需重新建立队列的情况下获得有学术价值的精准医学资料。

3.2综合性

感染中可几种疾病并存，如同时存在代谢病或肿瘤。可对这些资料进一步分析，综合患者的家庭情况、生活环境、工作状态、心理状况、社会经历，精心设计并针对性地选择，有序地进行大数据的对比与分析。

3.3预示性

精准医学的一个重要特点是要有预示性，这也是其创新性所在。预示性需通过运用先进的、相对简单的、科学性强的技术，预测我国群体微生物与感染的一些关键问题。值得指出的是，“大数据”不仅包括数据收集，还要开发一批先进技术，包括对获得数据进行既有理论指导又可体现科学价值的分析，要通过综合性人才将获得的数据进行有效、快速地融合与整合，因此需培养多元化、学科交叉性的人才。在感染性疾病中，应致力于研究预示疾病的危险因素与疾病发展的因素，如炎症与纤维化的关系和过程、炎症与癌变的关系和过程，从而可早期预示并发症，早期预示机会感染的因素。达到这些要求需要长远设计，如在队列中建立长期随访，观察群体感染与遗传、环境、生活方式的相关性。通过预示性干预，可达到精准预防医学的效果。

3.4靶向性

在设定感染性疾病精准医学的目标时，应尽可能确定靶点。目前，在持续性感染中应寻找构成感染导致严重后果的生物标记，或寻找针对危害人类健康的主要微生物及其产物的创新性药物或措施。在乙型肝炎治疗中，如以HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)为靶点，则需研究产生和分泌HBsAg的机制及其对机体各器官的作用等。在结核病研究中，可针对细菌在机体内潜伏及被激活的机制。对HIV感染，可重点研究其基因整合入宿主细胞基因组的新机制。总之，在精准感染病学中要选好靶点，不要采用游击战术或打消耗战，应选定靶点，打阵地战、歼灭战。

3.5个体化

要利用现有的先进技术，力求在群体中找出个体特征。目前在抗肿瘤研究中，除检测某些抑癌基因如p53是否有突变外，可分析免疫治疗中程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)表达的高低或对PD-L1抗体的疗效进行预测，就是多元化检测向个体化发展的例子[12]。笔者在治疗性疫苗“乙克”的研究中发现，当患者的血浆及HBsAg中有4种微小RNA(microRNA)表达低下时，应答效果更好[13]。因此，在现有的浩瀚研究资料中，应尽量集中于揭示个体在治疗中的应答，不要仅关注群体治疗应答的统计学意义，还要关注个体应答的特点。

4　结语

结合我国有关病原微生物研究水平的具体情况，开展精准感染病学具有较坚实的基础。精准感染病学除了需学科间交叉，组成大数据库进行有效分析外，还可选择一种感染性疾病，瞄准方向，加强组学与临床医学和基础医学的合作，先从解剖一个“麻雀”入手取得成绩[14-15]。实施精准感染病学需注意将医学与管理部门、产业链结合，摒弃传统的医学管理概念，批准创新项目，争取有远见的企业家介入，建立创新机制，既可加快产生经济效益及拉动内需，又可节省医药资源和保障人民健康。

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.WEN Yumei,E-mail: ymwen@shmu.edu.cn

Precision medicine and microbial infection—Discussion on application of precision infectious diseases

WEN Yumei

Key Laboratory of Medical Molecular Virology of Ministries of Education and Health,School of Basic Medical Sciences,Fudan University,Shanghai 200032,China

In March of 2015,President Xi assigned the Ministry of Science and Technology to organize the first expert meeting regarding precision medicine.Based on the contribution of Chinese scientists in the field of pathogenic microbiology,immunology,vaccinology and infectious diseases,a proposal on developing precision infectious diseases is presented in this article.While the etiology of infectious diseases is clear,host responses vary markedly,especially in fatal cases.It is proposed that genomic analysis of host immune system together with analysis of environmental factors and life styles may further benefit people for combating infectious diseases,which is of global implication.

Precision medicine; Microbial infection; Precision infectious disease; Genomics; Big data

闻玉梅

2016-08-06)