骨组织修复用生物骨水泥的研究现状及进展

雷　蕾

(西安航空职业技术学院，陕西西安 710089)



骨组织修复用生物骨水泥的研究现状及进展

雷蕾

(西安航空职业技术学院，陕西西安 710089)

摘要：在骨组织修复材料领域，可任意塑形并能在特定条件下快速自固化的生物骨水泥已成为生物医学工程研究的重要内容。该文综述了聚甲酯丙烯酸甲酯、磷酸钙、磷酸镁等生物骨水泥，并介绍了不同生物骨水泥的主要成分、固化机理及目前存在主要问题。

关键词：聚甲基丙烯酸甲酯，磷酸钙，磷酸镁

可任意塑形并能自行固化的生物骨水泥(又称骨胶)已成为生物医学工程研究的重要内容之一。理想的生物骨胶需具有良好的生物相容性及生物降解性，且降解产物无毒、无致癌和致畸性，与硬组织有匹配良好的力学性能，能经受高温消毒且其有效性不丧失等特性。目前，针对硬组织修复的生物骨水泥研究已有多种，按照材料种类分为有机材料、无机材料及其复合材料等，本文综述了几种生物骨胶材料，如聚甲酯丙烯酸甲酯、磷酸钙、磷酸镁等，并介绍了几种不同生物骨胶的主要成分、固化机理及目前存在主要问题。

1聚甲基丙烯酸甲酯生物骨胶

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)生物骨胶是目前临床上使用最为广泛的可注射型骨移植替代物之一，在骨修复和硬组织置换中发挥着重要作用，尤其多用于体内的负重部位。它早在60年代就被成功地运用于骨缺损的修复，固相为PMMA 粉体，甲基丙烯酸甲酯(MMA) 单体及少量聚合引发剂、稳定剂和活性剂等作为液相，固相和液相在室温下充分混合后，迅速发生原位交联固化反应，能够及时给骨组织提供力学支撑[1]。

虽然PMMA生物骨水泥的应用已有40多年的历史，但其致命的缺点，即生物相容性差、与骨组织是非骨性结合，至今一直未能解决。研究表明在PMMA骨胶中加入生物活性陶瓷粉体，如生物玻璃、磷酸氢钙、β-TCP、HA、一水合磷酸二氢钙等，可以在一定程度上改善PMMA骨胶的生物相容性[2]。Yuki Totanid等人[3]向PMMA中分别加入CaCl2或Ca(CH3COO)2，并采用模拟体液浸泡法对生物骨胶诱导HA的生成能力进行了表征，结果表明加入Ca盐后HA生成速率明显增加。此外β-TCP也经常作为一种生物相容性钙盐添加剂加入到PMMA基体中，为了控制β-TCP的降解与吸收速率，Blanca Vázquez等人[4]首先采用聚乙二醇(PEG)对β-TCP进行表面改性，并取得了较为理想的结果，表明采用PEG改性生物活性陶瓷材料是控制其再吸收能力的一种有效办法。

尽管PMMA的生物相容性是制约其应用的一个最致命的缺点，但它目前仍然被广泛应用到临床中。但由于其自身的缺点，用新型骨修复材料取代聚甲基丙烯酸甲酯已成为必然。除丙烯酸酯类生物骨胶外，具有疏水性、可降解的有机高分子材料，如聚醚酯、聚酐类等亦被研究用作生物骨胶材料，但是这些材料降解速率快，容易造成力学性能迅速降低，且造成局部酸性过高而引起生物体感染。这些问题的解决办法之一也可以通过向其添加生物相容性钙盐，这些添加物一方面缓解了酸性离子的生成速度，另一方面能增加骨胶的力学性能，同时还能释放Ca和P，促进新骨生成速度。

2磷酸钙生物骨胶

磷酸钙生物骨胶是由Brown and Chow于1983年研制成功的，固相是由一种或多种钙盐或磷酸盐粉末组成的，而液相则是由蒸馏水、柠檬酸、稀磷酸或生理盐水等构成[5]，该类生物骨胶在一定程度上克服了PMMA骨胶生物相容性差、固化放热及使用过程中释放单体等问题。磷酸钙生物骨胶的液相与固相以适当的比例混合后，在特定条件下转变成糊状、易塑性的浆体，在体内环境下自行结晶，固化后产物的化学成分通常为HA或缺钙羟基磷灰石(CDHA)。

磷酸钙生物骨胶具有生物相容性高，植入人体后与自然骨是骨性结合；固化时放热小；可通过加入微量元素使其组成更接近人体骨。然而，固化速度慢、力学性能差极大地限制了其在该领域中的应用[6]，针对这一问题，常见的改善方法包括：

(1)固相方面，不同的磷酸钙之间相互搭配，能够提高磷酸钙生物骨胶的某些性能。如H. Yamamoto等人[7]研究了固相组分分别为95% α-TCP+DCPD 5%及90% α-TCP+10% DCPD两种骨胶的力学性能，结果表明前者的力学性能要明显优于后者。此外，向粉料中加入添加剂，如晶须、有机高分子材料、纤维等形成复合材料等，也能改善磷酸钙生物骨胶的性能。Hockin H. K. Xu等人[8]分别向原料中加入了聚酰酩、碳纳米管、玻璃、聚乳酸四种材料的纤维，发现添加纤维增加磷酸钙生物骨胶的力学性能可行，且纤维的强度、纤维体积、纤维强度对生物骨胶的强度影响明显。

(2)调和液方面，选用柠檬酸、明胶、磷酸钠盐等有机及无机调和液，可以改善磷酸钙骨胶的某些性能。如F. C.M. Driessens等人[9]采用Na2HPO4作为液相调和液，通过改变调和液的浓度和温度，可以控制生物骨胶的固化时间。

因此，与PMMA生物骨胶相比，磷酸钙生物骨胶主要成分与人体骨的主要无机成分类似，所以具有生物相容性好的特点，但其固化时间长、力学性能差，尽管很多研究者对其应用前景充满期待，但到目前为止还是取代不了PMMA骨胶的地位。

3磷酸镁生物骨胶

由于早期抗压强度高、水化产物对人体无毒副作用及具有胶粘性等诸多优良的特性，磷酸镁生物骨胶成为一种潜在的解决不稳定骨折治疗及人工关节假体粘结固定等问题的新型生物骨胶材料而受到重视。如在U.S. Patent 7094286中，Liu Changsheng[10]指出了该类材料作为生物骨胶存在的优势及潜在应用。目前，已有研究对这一类生物材料的生物学行为进行了报道，如Yonglin Yu等人[11]分别采用艾姆斯试验、细胞微核实验及DNA非常规合成等手段分别对磷酸镁生物骨胶有无致突变性、致畸变性及对DNA损伤性等性能进行检测，结果表明具有生物可降解吸收特性的磷酸镁生物骨胶能对生物体是安全的；吴建国等人研究了磷酸镁骨胶(骨水泥)及磷酸钙骨胶(骨水泥)植入家兔体内后对其内脏的毒性反应，结果表明磷酸镁生物骨胶与磷酸钙生物骨胶一样，对家兔内脏无明显毒性作用。由此可见，磷酸镁生物骨胶对生物体无明显毒副作用，可以被认为是一种潜在的硬组织修复材料。

传统磷酸镁生物骨胶是以死烧氧化镁、磷酸二氢铵为主要原料，去离子水作为固相调和液。磷酸二氢铵易溶于水，电离产生铵离子、氢离子和磷酸根离子，而氧化镁受到水与氢离子的进攻后发生反应，促进氧化镁产生镁离子，这样镁离子、磷酸根离子发生化学反应，生成磷酸铵镁水化产物(俗称鸟粪石)。虽然该水化产物对人体无毒副作用，但在反应和使用过程中会伴随有刺激性气味气体——氨气的溢出，显然氨气的释放对于该类材料的应用是非常不利的。因此，有研究采用磷酸二氢钾替代磷酸二氢铵，发现取代后基本不会影响产物性能，其水化产物对生物体也无毒副作用。

作为生物骨胶，必须具有恰当的固化时间，操作者可以有足够的时间把糊状物放入模具或以任何适合的方式使用。如果反应速度太快，释放热量会使体液快速升温，引起炎症；而如果反应太慢则会使反应不完全，植入体内后易发生溃散。故而，合适的反应速率、恰当的固化时间及释放热量的多少是磷酸镁基生物骨胶制备过程中首先要考虑的重要参数，而这些参数与参与反应的原料性能、固相调和液种类及反应温度等因素均密切相关。然而，目前尚缺乏对磷酸镁生物骨胶固化时间、释放热量等参数随合成原料性能的变化规律进行系统研究。

尽管磷酸镁生物骨胶具有较好的早期强度，能及时提供力学支撑，但与磷酸钙生物骨胶相比其生物相容性相对较差。为了提供其生物相容性，有研究通过向合成原料中加入生物相容性钙盐添加剂，如HA、DCPA、α-TCP、β-TCP等，以期望能够改善磷酸镁生物骨胶的生物相容性。如Liu Changsheng等人[向以磷酸二氢铵和氧化镁为固相的磷酸镁生物骨胶中加入了α-TCP/β-TCP+TTCP、OCP、HA、FHA等自身具有生物相容性的钙盐或者水化反应后可转变为具有生物相容性的钙盐添加剂，研究发现水化反应后产物中含有磷酸镁及类似于磷灰石的材料，这类水化产物具有良好的生物相容性且能够降解而逐渐被周围组织吸收。Lally Thomas等人则采用磷酸二氢钾和氧化镁为磷酸镁基生物骨胶的主要合成原料，向其加入HA、硅酸钙、β-TCP等生物相容性较好的钙盐，同样用来提高其生物相容性，也取得了较为理想的结果。Fan Wu等人则在磷酸镁生物骨胶中加入TTCP和DCPA，并将其分别于MG-63细胞进行联合培养试验及种植到大白兔体内共同来评价其生物学性能，并发现该类生物骨胶对细胞具有良好的相容性及较好的促进骨生成能力。

上述研究都在一定程度上肯定了添加钙盐在一定程度上能够改善磷酸镁基生物骨胶的生物相容性，但基本未从理论层面上揭示不同钙盐是如何改善生物骨胶的生物相容性的，不同钙盐对生物相容性影响规律是怎样的，不同钙盐添加量多少最为合适等等，这些与磷酸镁基生物骨胶临床应用密切相关的因素都没有明确给出，有待于对该类生物骨胶进行系统分析和研究。

4结语

与PMMA相比，磷酸钙生物骨胶生物相容性好，但其力学性能差，仍然不能取代PMMA生物骨胶在硬组织修复领域中的地位，尤其是在受力部位的应用。随着对磷酸镁水泥的认识和了解以及磷酸镁陶瓷材料作为骨移植物在美国获准进入临床，磷酸镁生物骨胶作为一种新型的磷酸盐生物骨胶受到极大的关注，尤其它早期抗压强度高、具有胶粘性等特性更是磷酸钙生物骨胶所缺少的特性。因此，开展磷酸镁生物骨胶的研究，对扩大生物骨胶应用范围，改善人们的健康水平、减少人们的痛苦，都具有重要的理论和实际意义。

参考文献

[1] 韩 冰，尹玉姬，李宗燕，等.高性能化磷酸钙骨水泥的研究进展[J].化工进展，2006，25：495-501.

[2] 包利. CPC/PMMA双向骨水泥性能及生物相容性的初步研究化工进展[J].中国骨质疏松杂志，2012，18(5)：420-424.

[3] Yuki Totani，Atsushi Sugino，Toshiki Miyazaki，et al. Acceleration of calcium phosphate formation on bioactive PMMA-based bone cement by controlling spatial design[J]. Materials Science and Engineering C，2010，30：624-630.

[4] Blanca Vázquez，María Pau Ginebra，Xavier Gil，et al. Acrylic bone cements modified with β-TCP particles encapsulated with poly(ethylene glycol)[J]. Biomaterials，2005，26：4309-4316.

[5] Lally Thomas.Bio-adhesive composition，method for adhering objects to bone[P]. U.S. Patent，6，533，821，2003.

[6] 张聪.磷酸钙生物活性陶瓷的研究现况及临床应用[J].中国骨与关节损伤杂志，2015，2(30)：31.

[7] Yamamoto H，Niwá S，Hori M，et al. Mechanical strength of calcium phosphate cement in vivo and in vitro[J]. Biomaterials，1998，19：1587-1591.

[8] Hockin H. K. Xu，Frederick C. Eichmiller，Anthony A. Giuseppetti. Reinforcement of a self-setting calcium phosphate cement with different fibers[J]. Inc. J Biomed Mater Res，2000，52：107-114.

[9] F. C.M. Driessens，M. G. Boltong，E. A. P. DE maeyer，R. M. H. Verbeeck. Effect of temperature and immersion on the setting of some calcium phosphate cements[J]. Journal of Materials Science：Materials in Medicine，2000，11：453-457.

[10] Liu Changsheng. Inorganic bone adhesion agent and its use in human hard tissue[P]. U.S. Patent，7094286，2006.

[11] Yonglin Yu，Jing Wang，Changsheng Liu，et al. Evaluation of inherent toxicology and biocompatibility of magnesium phosphate bone cement[J]. Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2010，76(2)：496-504.

中图分类号：TB 321

Recent Status and Progress on Bone Cement Used in Bone Tissue Repairing Filed

LEI Lei

(Xi’an Aeronautical Polytechnic Institute，Xi’an 710089，Shaanxi，China)

Abstract：Bone cement attracts much attention in biomedical engineering field because it can be shaped at will，and solidify in-situ，etc. Several bone cement，such as polymethylmethacrylate，calcium phosphate，magnesium phosphate，were reviewed，and the mainly compositions，self-setting mechanism and the existing problems were also introduced in this paper.

Key words：Polymethylmethacrylate，calcium phosphate，magnesium phosphate