伏立康唑在儿童急性白血病肺曲霉菌感染二级预防中的应用

陈敏，李昌崇，周海霞，李原，钱江潮，王菊香，黄珍，曾炜炜

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院　儿童内科，浙江　温州　325027）



伏立康唑在儿童急性白血病肺曲霉菌感染二级预防中的应用

陈敏，李昌崇，周海霞，李原，钱江潮，王菊香，黄珍，曾炜炜

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童内科，浙江温州325027）

目的：探讨伏立康唑在儿童急性白血病肺曲霉菌感染二级预防中的作用。方法：回顾性分析我院2009年2月-2012年7月住院的儿童急性白血病临床诊断侵袭性肺曲霉菌感染经伏立康唑治疗有效的患儿17例，在随后的化疗中应用伏立康唑片剂，每12 h口服1次，直至粒细胞恢复，共58例次（同一患儿在多次化疗骨髓抑制期使用），观察真菌感染情况，综合评价该药物的疗效和安全性。结果：经过伏立康唑片剂二级预防，化疗后均无真菌感染发生，无明显不良反应。结论：应用伏立康唑二级预防对儿童急性白血病临床诊断侵袭性肺曲霉菌感染有效、安全。

伏立康唑；儿童；急性白血病；肺曲霉病；二级预防

侵袭性曲霉菌感染尤其是侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是儿童血液系统恶性肿瘤治疗过程中致死的重要原因［1-5］。由于早期诊断技术的进展，有效抗真菌药物的应用，使更多患者获得再次化疗的机会［6］。再次接受化疗的患者曲霉菌感染复发的危险性增加，且预后极差［7］。因此，采取措施预防真菌感染的再发，即真菌感染的二级预防成为必然要求。本研究采用伏立康唑片剂对儿童急性白血病合并IPA病例17例再次化疗时进行二级预防，共58例次，现报告如下。

1　资料和方法

1.1一般资料 收集2009年2月-2012年7月在我院住院治疗的患儿17例，其中男10例，女7例；年龄2～13岁，中位年龄6岁；急性淋巴细胞白血病6例，急性单核细胞白血病8例，急性粒-单核细胞白血病3例。所有病例均经GM试验及胸部CT临床诊断为肺曲霉菌感染［8］。所有白血病患儿都获得缓解，再次化疗后均出现骨髓抑制，外周血中性粒细胞均低于0.5×109/L，中性粒细胞低下持续时间10～28 d。

1.2方法

1.2.1化疗方案：急性淋巴细胞白血病治疗方案按儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）［9］，急性髓细胞白血病治疗方案按儿童急性髓细胞白血病诊疗建议［10］。

1.2.2二级预防方案：伏立康唑片剂，口服剂量［11］：体质量＜40 kg，每次100 mg，每12 h口服1次；体质量≥40 kg，每次200 mg，每12 h口服1次，直至粒细胞恢复。

1.3安全性评价 所有接受治疗的患儿治疗前、治疗中及治疗后行常规检查，如肝功能、肾功能、心肌酶谱、电解质、心电图、B超等。观察症状、体征变化，记录有无皮疹、水肿、恶心、呕吐、腹泻、视物模糊等不良反应。

2　结果

2.1疗效分析 所有患儿均未出现真菌感染复燃或突破性真菌感染。

2.2不良反应 伏立康唑治疗过程中不良反应轻微。1例为一过性腹泻，大便常规及培养均阴性，经对症治疗后次日腹泻止。1例治疗第1天出现轻微视物模糊，无头晕、头痛，无惊厥，未予特殊处理，次日即缓解。未出现影响治疗的严重不良反应。

3　讨论

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是急性白血病患者主要的感染并发症，其中IPA最常见也最严重，是重要的死亡原因。尽管有合适的抗真菌药物的治疗和随着中性粒细胞的恢复，IFD通常获得好转，但患者再次接受化疗时曲霉菌感染复发的危险性增加，而且预后极差。

恶性血液病患者真菌感染高复发率的机制尚不明确，可能包括：①病原菌因素，与早期抗真菌治疗不彻底有关，因为即使影像学征象和临床症状消失，深部定植仍然可能存在；②感染局部的渗透性也是重要原因，曲霉菌感染的病理基础是菌丝浸润和阻塞小和（或）中等大小血管，导致组织梗死，药物难以到达局部；③临床因素，包括糖皮质激素的使用、大剂量阿糖胞苷的使用、初次抗真菌治疗不充分、大于3种抗生素的使用以及抗生素使用的时间、粒细胞减少的时间、巨细胞病毒的激活、恶性血液病的复发、T细胞免疫抑制治疗或放疗，而高效的空气过滤则是其保护因素［12-13］。

以前对既往有IFD的患者没有进行二级预防，再次化疗后，真菌感染有很高的复发率（为62%），随着对真菌二级预防的认识，对既往IFD的患者，再次化疗时应用了二级预防，真菌感染复发率仅为16%［14-16］，说明二级预防能有效地减少真菌感染的复发率。随着有更多的新型抗真菌药物问世，使得选择最优药物变得困难。Masamoto等［17］比较了各种抗真菌药物包括二性霉素B、伊曲康唑、大扶康、伏立康唑等作为二级预防药物对IFD复发率的效果。结果表明，伏立康唑作为二级预防药物，其复发率仅10%左右，显示了特别良好的前景，可以认为是最有效的药物。

伏立康唑是三唑类广谱抗真菌药，口服和静脉给药均有很好的抗菌活性，对曲霉菌有效，显示比二性霉素B更有效，耐受性也更好。基于其已被证实的安全性以及作为对传统疗法无效或不耐受的补救治疗的有效性，伏立康唑已允许用于儿童和青少年。美国感染性疾病协会（IDSA）2008年曲霉菌病治疗指南［18］认为，一旦临床确诊IPA，首选治疗药物是伏立康唑，而且是作为二级预防的潜在有效的药物［19-21］。

迄今为止，国内外关于儿童伏立康唑二级预防的报道尚少。本研究采用伏立康唑片剂对儿童急性白血病合并肺曲霉菌感染病例再次化疗时进行二级预防，共58例次，所有病例均经GM试验及胸部CT临床诊断为肺曲霉菌感染，结果表明17例肺曲霉菌感染病例，无一例出现感染复发，提示伏立康唑在肺曲霉菌感染二级预防的有效性。关于儿童伏立康唑片口服的剂量，欧盟推荐2～12岁儿童为200 mg，每12 h口服1次，而不考虑年龄和体质量因素。儿童伏立康唑的药代动力学研究证实，儿童对伏立康唑呈线性清除，其清除能力高于成人，这可能与儿童代谢旺盛以及肝脏首过效应更强有关，而更多的研究则提出相比于固定的200 mg的口服剂量，体质量为基础的剂量会更合适［22-23］。本组患者剂量则依据儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南（2009版），体质量＜40 g，每次100 mg，每12 h口服1次；体质量≥40 kg，每次200 mg，每12 h口服1次。58例次患儿二级预防疗效满意，认为伏立康唑在肺曲霉菌感染二级预防时剂量以体质量计算较为合理。

关于二级预防的疗程，目前亦尚无统一方案，按照2011血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则中建议：二级预防的起始时间为化疗前1～2 d，结束时间为化疗后粒细胞缺乏恢复。本组患者从化疗后出现粒细胞减少开始，应用至粒细胞缺乏恢复为止，比推荐的用药时间要短，但所有患儿均未出现真菌感染复燃或突破性真菌感染。

本组病例伏立康唑治疗中主要的不良反应为消化道症状、感觉异常，予相应处理后症状可消失，不影响总体治疗，与以往的报道一致。应用伏立康唑二级预防对儿童急性白血病临床诊断侵袭性肺曲霉菌感染有效、安全。

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（本文编辑：赵翠翠，丁敏娇）

Application of voriconazole on secondary prophylaxis of invasive pulmonary aspergillosis in childhood acute leukemia

CHEN MinLI ChangchongZHOU HaixiaLI YuanQIAN JiangchaoWANG Juxiang，HUANG ZhenZENG Weiwei.Department of Pediatric Medicinethe Second Affiliated & Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical UniversityWenzhou325027

ObjectiveTo investigate the role of voriconazole in secondary prophylaxis of invasive pulmonary aspergillosis in childhood acute leukemia.MethodsA retrospective study was conducted to evaluate efficiency and safety of voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in 17 patients with acute leukemia who were hospitalized in hematology department from February 2009 to July 2012.All the patients had been previously clinical diagnosed of invasive pulmonary aspergillosis and confirmed by CT and GM test.When the phenomenon of myelosuppression came outthese patients would be given oral voriconazole per 12 hours until hematopoietic recovery.ResultsAltogether there were 58 prophylaxis courses.All the patients successfully completed planned treatment without relapse IFD or significant side-effect.ConclusionVoriconazole appears to be safe and effective for secondary prophylaxis of previous clinical proven invasive pulmonary aspergillosis in childhood acute leukemia.

voriconazole； childhood； acute leukemia； invasive pulmonary aspergillosis； secondary prophylaxis

R725.5

BDOI10.3969/j.issn.2095-9400.2016.06.014

2015-03-30

陈敏（1980-），女，山东潍坊人，住院医师。

李昌崇，教授，主任医师，Email：wzlichch@21cn.com。