手性合成、手性拆分在分析分离科学及医药学中的应用*

张来新,朱海云

(宝鸡文理学院化学化工学院,陕西宝鸡 721013)

手性合成、手性拆分在分析分离科学及医药学中的应用*

张来新,朱海云

(宝鸡文理学院化学化工学院,陕西宝鸡 721013)

简要介绍了手性合成、手性拆分及应用。重点介绍了：(1)手性合成及手性拆分在分析分离科学中的应用；(2)含氧侧链三唑类抗真菌活性化合物的合成及在医药学中的应用；(3)酸性记忆效应对环糊精手性固定相的手性分离及应用。并对手性化学的发展进行了展望。

手性合成,手性拆分,应用

2001年诺贝尔化学奖授予三位用手性催化剂合成手性药物的化学家,这说明手性化学的重要性和人们对发展手性催化剂及手性药物的渴望。用他们的合成方法,可以得到一种或者主要只得到一种手性分子,而不得到或者基本不得到它的手性异构体分子,这种独特的合成方法被称为手性合成,其对手性异构体的分离称之为手性拆分。而手性化学是研究手性化合物的合成、结构、物理性质、化学性质、手性识别、手性分离及应用的科学。手性分子的特殊结构决定了它的特殊性质。互为手性的分子是一对立体异构体,它们的平面结构相同,但立体构型不同,互为实物和镜像的关系,但它们又有着不同的生理活性和药理活性,在医药学领域,其中的一个可能具有疗效,而另一个可能无效甚至有毒。因此,在医药学上对一对手性分子对眏体的拆分就显的尤为重要。不仅如此,手性合成在材料科学、生命科学、环境科学、信息科学、能源科学等众多领域也彰显出广阔的应用前景。随着人们对手性分子的合成、结构、识别、拆分、性能及应用研究的不断深入,目前已形成为一门新兴的热门交叉边缘学科——手性化学。现今的手性化学作为一门植根深远的新兴热门边缘学科,目前已渗透到21世纪众多的新兴热门学科如生命科学、环境科学、信息科学、能源科学、材料科学等领域,并促进了这些新领域的形成和发展,同时在生物化学、仿生学、生物物理、立体化学、分析分离科学、催化科学、酶化学及工业、农业、国防、航空航天、军工及医药学等领域均凸显出广泛的应用前景。

1 手性合成及手性拆分在分析分离科学中的应用

1.1 用非手性分子基块构筑手性超分子及应用

手性超分子可以通过非手性分子基块自组装构筑,手性超分子也有类似Pasteur发现的手性分子具有的自拆分现象。由于其具有深穴空腔构型和立体选择性识别功能的窝穴体大环结构,故至今等它们的研究仍然方兴未艾,且是人们关注的热点。为此,北京工业大学的于澍燕等人最近设计合成了一系列杯芳烃二硫代酰胺功能有机配体(L),在金(I)-金(I)成键导向作用下,自组装出一系列具有超分子螺旋手性的[Au8L2]的分子胶囊。在溶液中,这类“手性分子胶囊”对银(I)离子有着高灵敏度和高选择性的识别传感作用。银离子与含有金-金成键的分子胶囊形成金-银杂金属的成键作用,导致发光出现显著的红移现象。另外,他们还设计合成了新型窝穴体(吡唑杯芳烃大环)功能配体,并成功探讨了其氢键和金属-金属成键驱动的超分子自组装[1]。该研究将在材料科学、分析分离科学、生命科学、环境科学、信息科学及生物化学的研究中得到应用。

1.2 固有手性杯芳冠醚羧酸化合物的合成手性识别及应用

固有手性是一种因空腔型分子骨架(如杯芳烃)上官能团呈不对称排列而产生的手性现象[2-3],其与经典的中心手性、轴手性、螺手性和平面手性等手性因素相比,固有手性具有一定的特殊性,因此研究固有手性化合物的产生、结构、功能及应用已彰显出重要的应用价值。为此,华中科技大学的章文真等人以杯芳冠醚衍生物为原料,设计合成了1,2-交替构型的固有手性杯[4]冠-4羧酸、部分锥形构象的固有手性杯[4]冠-4羧酸、锥形构象固有手性杯[4]冠-6羧酸、锥形-锥形构象固有手性杯[4][5]冠-8羧酸等。其大多数利用手性辅助试剂实现化学拆分。他们的1HNMR滴定实验结果表明,锥形构象固有手性杯[4]冠-6羧酸对于2-氨基-3-甲基-1-丁醇和2-氨基-2苯基乙醇均有明显的手性识别能力和拆分能力,其对眏选择性分别可达到3.64和7.68。近期他们还合成了兼有轴手性和固有手性的杯[5]冠-6羧酸化合物的非对眏体,并利用荧光滴定方法研究了其对手性氨基醇客体的手性识别能力[4]。该研究将在生命科学、环境科学及分析分离科学中得到应用。

1.3 新型手性配合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n的合成及应用

近年来金属有机配位聚合物的合成受到了人们的广泛关注,其中手性配位聚合物的合成更是人们研究的热点,这不仅是因为它们具有丰富的空间结构,而且在荧光、不对称催化、吸附和磁性材料上有着潜在而广阔的应用前景,因此已成为配位化学研究的热点[5-6]。为此,河北师范大学的马宁等人选择手性配体(+)-N-对甲苯磺酸-L-谷氨酸(H2tsgluo)和辅助配体反应,合成了一种新型的手性一维双链配位聚合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n,并通过元素分析、红外光谱、热重分析和X-射线单晶衍射表征表明,该配合物属单斜晶系,PZ1空间群。Cd(Ⅱ)采取NO5的六配位模式,形成了扭曲的八面体几何构型[7]。该研究将在不对称催化、荧光分析、吸附及磁性材料的研究中得到应用。

1.4 溶剂调节的两个镉(Ⅱ)配位聚合物的合成及应用

金属-有机超分子配位聚合物(MOCPs)在许多方面具有潜在的应用价值,故其设计、合成及性能研究一直是化学工作者关注的热点之一。在MOCPs的合成中,反应物料比、pH值、温度、溶剂体系等因素都会影响到产率和最终产物的结构。由于芳香氮杂环类羧酸有机配体的骨架比较稳定,羧基的配位能力强、配位模式灵活多变等优点而受到了化学工作者广泛的关注和亲睐。4,5-咪唑二酸酸(H3IDC)的配体中含有配位能力强的2个N和4个O,配位方式复杂多变,其与金属离子组装合成配位聚合物的研究早已引起化学工作者的广泛兴趣。为此,韶关学院的刘宏文等人利用刚性的H3IDC和柔性的4,4-双(咪唑基-1-甲基)-联苯(bimp)为混合配体与Cd(NO3)2在不同条件下反应,在热水条件下得到了[Cd2(HIDC)2(bimp)1.5]n(1),而在DMF热溶剂条件下则得到另一种结构不同的{[(CH3)2NH2·[Cd4(IDC)(HIDC)2(HCO2)2bimp)2(H2O)2]·DMF·6H2O}n(2)。单晶X-射线衍射分析结构表明1是具有双螺旋链的柱-层状三维结构,而2是具有二维层结构的MOCPs。在2的合成过程中,溶剂DMF分解生成甲酸根并出现在2的结构组成中[8]。该研究将在催化科学、材料科学及分析分离科学中得到应用。

1.5 手性N-酰化壳聚糖的制备及应用

甲壳素是自然界含量丰富的天然多糖,其脱乙酰后生成的壳聚糖有着较为广泛的应用价值,如可以用来制备手性分离材料等。为此,武汉工程大学的刘建德等人为了探索一种能使壳聚糖完全均-N-酰化的方法,他们将壳聚糖溶于相应酸的水溶液,在甲醇存在下与过量的酸酐反应后,用氢氧化钾的乙醇溶液处理反应混合物,得到N-酰化壳聚糖。可用核磁共振谱确定N-酰化程度,如N-酰化不完全,可将初步N-酰化壳聚糖溶于咪唑醋酸盐离子溶液中,加入甲醇和酸酐,进行二次N-酰化,即可制得完全N-酰化手性壳聚糖[9]。该研究将在材料科学、分析分离科学及环境科学中得到应用。

1.6 pH响应性单取代炔类螺旋聚合物的合成及应用

聚合物中的氨基酸基团不仅可以通过分子内或分子间的非共价键作用(氢键、静电)使聚合物形成有序的规整结构、提高聚合物的水溶性,也可以引入其它优异性能,例如光学活性、液晶性、刺激响应性等。为此,北京化工大学的张洁等人将氨基酸基团引入聚(3-丁炔-2-醇)主链,意在得到一种具有pH响应性单取代炔类螺旋聚合物,他们首先合成了具有良好溶解性、室温下可溶于多种极性与非极性有机溶剂的含BOC-L-亮氨酸侧基的3-丁炔-2-醇衍生物单体,并以(nbd)Rh+[η-C6H5B-(C6H5)3]作为催化剂单体聚合,得到产率为60%～70%,分子量(2×104～3×104)及分子量分布(1.40～1.80)适中的聚合物,圆二色谱(CD)及紫外-可见吸收光谱表明聚合物在CH2Cl2、CHCl3、MeOH、DMF等有机溶剂中均能形成稳定的单手性螺旋构象且其螺旋结构具有稳定性。用三氟乙酸(TFA)溶液脱除聚合物侧链的BOC基团,所得产物在酸性水溶液中可以形成稳定的螺旋构象。利用浊度测定法检测聚合物水溶性对pH值的响应性,测试结果表明脱除BOC基团后的聚合物可溶于pH值小于5.8的水溶液,几乎不溶于pH值大于6.01 的水溶液中。另外他们合成的3-丁炔-2-醇衍生物单体还可与不同单体共聚分别得到具有自组装性能的螺旋聚合物和pH响应性水凝胶,其在药物运载及手性分离方面具有潜在的应用价值[10]。

2 含氧侧链三唑类抗真菌活性化合物的制备及医药学中的应用

真菌感染特别是深部真菌感染已成为癌症病人、艾滋病病人及其他免疫丧失病人死亡的主要原因之一,在临床上迫切需要高效、低毒、选择性高的新型抗深部真菌感染药物。三唑类真菌药物是临床上应用最为广泛的抗真菌药物,也是研发新型抗真菌药物的主要研究方向。为此,第二军医大学的李武宏等人已合成了大量的新型三唑类抗真菌活性化合物。在研究中他们的分析对象为自己合成的具有叔丁基和较长含氧侧链的新型三唑类抗真菌活性化合物。经过环糊精种类和浓度、背景电解质pH值和浓度、电压和温度等分析条件考察,最终选用羟丙基-Υ-环糊精(HP-Υ-CD)为手性选择剂,使12种活性化合物对眏体均能达到基线分离,其电泳分离度也大于2.30。通过此类抗真菌活性化合物的拆分研究,为相似结构的三唑类抗真菌活性化合物手性拆分提供了有用的方法,并为下一步计算机辅助分子模拟研究指明了方向[11]。该研究将被应用于癌症治疗、艾滋病治疗、免疫力丧失病人的治疗中。

3 酸记忆效应对环糊精手性固定相手性分离及应用

流动相中酸碱添加剂对手性化合物的拆分影响极大,这种影响在不含酸碱添加剂的流动相中仍然能保留,即为酸碱记忆效应。科技工作者已在直链淀粉、大环糖肽、分子印迹聚合物、替考拉宁、螺旋结构聚合物等手性固定相上发现了记忆效应,然而在环糊精手性固定相上未见报道。为此,华南师范大学的华江颖等人合成了3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相(SDMP),他们的研究发现SDMP对一系列拉唑、洛尔、芳香醇、氨基酸衍生物、安息香、甘草素、莫西沙星等手性化合物表现出良好的分离效果。在SDMP拆分美托洛尔和甘草素时,意外发现了其酸记忆效应。同时发现,在手性化合物的制备分离中,记忆效应的存在可以减少流动相中酸碱添加剂的用量,同时避免酸碱添加剂引起的干扰,如样品变性、背景吸收干扰等问题[12]。该研究将在分析分离科学、医药学及生物化学中得到应用。

4 结语

综上所述,手性是生命过程的基本特征,构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数具有手性,故被称为手性药物。手性药物的“镜像”称为它的对眏体,两者之间在药力、毒性等方面往往存在较大差异,有的甚至作用相反。20世纪60年代一种被称为反应停的手性药物(一种孕妇使用的镇定剂,已被禁用)上市导致1.2万名婴儿的生理缺陷,因为反应停的对眏体具有致畸性,因此,对手性的对眏体进行拆分显得多么重要。由于对手性分子研究产生的手性化学作为一门新兴热门边缘学科方兴未艾。我们坚信随着科研工作者对其研究的不断深入,作为植根深远的手性化学不但在生命科学、信息科学、能源科学、材料科学、环境科学、生物化学、有机化学、仿生学、生物学、催化科学、分析分离科学、生物物理学、工业、农业、国防、军工及医药学等领域彰显出广阔的应用前景,同时将为人类的长寿、衣食住行及可持续发展带来新的辉煌。

[1] 于澍燕,邓威,金睿,等.从非手性分子基块构筑手性超分子：自组装与拆分[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：4-5.

[2] Bohmer V,Kratf D,Tabatabai M. Inherently chiral calixarenes[J]. J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem.,1994,19(1)：17-39.

[3] Szumna A. Inherently chiral concave molecules—from synthesis to applications[J]. Chem. Soc. Rev.,2010,39(11)：4274-4285.

[4] 章文真,马回,罗钧.固有手性杯芳冠醚羧酸化合物的合成与手性识别[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：25-26.

[5] Zhang X M,Wang Y Q,Song Y,et al. Synthesis,Structures,and Magnetism of Copper(Ⅱ) and Manganese(Ⅱ) Coordination Polymers with Azide and Pyridylbenzoates [J]. Inorg.Chem.,2011,50(15)：7284-7294.

[6] Joarder B,Chaudhari A K,Nagarkar S S,et al. Amino Acid Based Dynamic Metal-Biomolecule Frameworks[J]. Chem. Eur. J.,2013,19：11178-11183.

[7] 马宁,宋会花.一例新型手性配合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n的合成及结构[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：72-73.

[8] 刘宏文,卢文贯.溶剂调节的两个镉(Ⅱ)配位聚合物的合成和结构[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：101-102.

[9] 刘建德,陈伟,黄少华,等. N-酰化壳聚糖的制备[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：34-35.

[10] 张洁,门菲,崔宇恒,等. pH响应性单取代炔类螺旋聚合物的合成与表征[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：68-69.

[11] 李武宏,邱丽娟,宋臻宇,等.含氧侧链三唑类抗真菌活性化合物的毛细管电泳手拆分[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：70-71.

[12] 华江颖,刘文娜,范军,等.酸记忆效应对环糊精手性固定相手性分离性能的影响[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学,2014：76-77.

Chiral Synthesis,Chiral Resolution,and Their Applications to AnalyticalScience,Separation Science and Medicine

ZHANG Lai-xin,ZHU Hai-yun

(Chemistry & Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,Shaanxi,China)

Chiral synthesis,chiral resolution,and their applications were introduced in this paper. Emphases were put on from three parts：(1) chiral synthesis,chiral resolution,and their applications to analytical and separation science；(2) synthesis and applications of oxygen-containing side chain triazole active antifungal compounds to medicine；(3) chiral resolution of acid memory effect to cyclodextrin chiral stationary phase and its applications. Future developments of charal chemestry were prospected in the end.

chiral synthesis,chiral resolution,application

TQ 016.51