益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中的研究进展

漆小龙 李 可

新疆医科大学第五附属医院消化内科(830000)



益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中的研究进展

漆小龙 李 可*

新疆医科大学第五附属医院消化内科(830000)

幽门螺杆菌(Hp)感染是多种消化道疾病的确切病因，目前有多种根除Hp的治疗方案，但由于Hp耐药性增加、治疗过程中不良反应等因素，导致Hp的根除率不甚理想。研究显示益生菌在辅助治疗Hp感染时可能具有提高根除率以及降低不良反应发生率的作用。本文就益生菌在Hp根除治疗中的研究进展作一综述。

有益菌种； 幽门螺杆菌； 治疗； 不良反应

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)是一种单极、多鞭毛、螺旋形弯曲的细菌，1982年由澳大利亚病理学家Warren和Marshall首次成功分离。目前诸多研究已证实Hp感染是慢性活动性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等多种消化道疾病的致病因子。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将Hp定为Ⅰ类致癌因子。Peleteiro等[1]进行的系统性回顾纳入了包括22个国家1968年—2011年的37项研究，结果显示不同国家、不同地区的Hp感染率不尽相同，全人群的感染率超过50%。中国幽门螺杆菌科研协作组[2]于2002年—2004年对全国19个省、市、自治区一般人群进行流行病学调查，结果显示中国自然人群的Hp感染率约为54.76%。近年来，随着Hp耐药性升高以及不规范治疗，Hp根除率常低于80%的最低预期值[3]，目前临床常用的根除方案费用较高，由于根除失败带来的反复治疗会进一步加重患者经济负担。2012年Maastricht Ⅳ共识报告[4]指出，某些益生菌、益生元可降低抗Hp治疗的不良反应，并作为辅助治疗。本文就益生菌在Hp根除治疗中的研究进展作一综述。

一、益生菌定义

肠道益生菌在人体内发挥重要作用，可合成多种蛋白质、维生素，并参与食物消化、促进肠道蠕动、调节脂质代谢、抑制致病菌群生长、分解有害物质等，亦能诱导免疫调节，增强肠道屏障功能[5-7]。联合国粮食及农业组织(FAO)和WHO对益生菌定义为通过摄取适当量，对改善宿主微生态平衡发挥有益作用，从而提高宿主健康水平和健康状态的活性微生物，其具有以下特征：①活性微生物；②经过培养、处理和贮存，使用前仍保持活性；③能耐受胃酸、胆汁以及胰液消化；④进入宿主肠道后能引起宿主反应；⑤对宿主产生有益作用[8]。

二、益生菌分类

2013年国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)对益生菌进行分类：①双歧杆菌属，如青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌等；②乳酸菌属，如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、酵母菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌等；③链球菌属，如嗜热链球菌等。根据益生菌制剂剂型可分为固态(胶囊、颗粒、片剂)和液态(口服液、发酵乳)制剂；根据所含菌种数量可分为多联活菌制剂和单菌种制剂[8]。

三、益生菌抗Hp的可能机制

1. 免疫机制：益生菌可调节Hp感染所致的宿主免疫反应异常，其可降低由1型辅助性T细胞(Th1细胞)应答产生的炎性因子水平，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等[9]。Borruel等[10]的研究显示，干酪乳杆菌能降低肠道炎症组织中炎性因子的水平，但其在胃黏膜组织中是否有相同作用仍需证实。Yang等[11]的研究发现，嗜酸乳杆菌可通过抑制Smad7、核转录因子-κB(NF-κB)通路活化，从而减弱Hp引起的胃黏膜炎症反应。Zhou等[12]的研究显示，乳酸杆菌可抑制Hp激活TLR4信号通路引起的炎性因子IL-8分泌增加。赵东等[13]和刘翔等[14]的研究亦证实，益生菌可抑制Hp激活TLR4信号通路，从而降低IL-8、干扰素-γ(IFN-γ)等炎性因子水平。Lee等[15]在胃炎动物模型造模前给予益生菌预处理，发现其可缓解胃炎病程发展，进一步研究发现益生菌通过促进JAK-STAT通路中的JAK2磷酸化，并诱导SOCS通路相关蛋白表达，从而减轻胃黏膜炎症反应。

2. 非免疫机制：研究[16]显示，益生菌可通过分泌乳酸、短链脂肪酸、过氧化氢以及细菌素等代谢物质抑制Hp生长。乳酸通过抑制尿素酶活性从而达到抑制Hp的作用[17]。Francavilla等[18]的研究表明，罗伊氏乳杆菌可产生一种名为罗伊氏菌素(reuterin)的非蛋白质类抗菌物质，从而抑制Hp生长。

Hp的黏附性是其定置于胃黏膜组织以及发挥致病性的主要因素，降低Hp黏附性可降低其致病性。黏蛋白是一种可保护胃黏膜上皮细胞的高分子量糖蛋白，研究[19]表明Hp感染患者的胃内黏蛋白分泌减少，Hp通过抑制MUC5AC、MUC1基因表达，从而使黏蛋白合成减少。因此，推测益生菌可能通过促进黏蛋白分泌，从而发挥保护胃黏膜屏障以及抗Hp等致病菌黏附的作用。Mukai等[20]的研究显示，罗伊氏乳杆菌可与Hp竞争黏附于胃黏膜结合位点从而抑制Hp黏附。赵忠岩等[21]的研究发现，嗜酸乳杆菌对胃黏膜上皮细胞具有黏附性，随细菌浓度升高黏附性逐渐增强，且黏附后不影响细胞的存活率，对Hp黏附胃黏膜上皮细胞起拮抗作用。Sakarya等[22]的研究表明，布拉酵母菌具有唾液酸苷酶活性，能够清除细胞表面的唾液酸配体，从而降低Hp的黏附性。

四、益生菌在根除Hp治疗中的应用

1. 益生菌作为根除Hp的单一方案：首个有积极结果的体外实验发表于1989年，Bhatia等[23]发现嗜酸乳杆菌存在时，Hp生长受抑制。Michetti等[24]的研究表明，Hp阳性人群服用约氏嗜酸乳杆菌培养上清液可降低腹泻、腹胀等胃肠道症状的发生率，但不能完全根除Hp。2005年美国一项纳入182例无症状Hp感染儿童的多中心、双盲、随机、对照试验[25]显示，单用嗜酸乳杆菌的Hp根除率为 6.5%。由于伦理问题，此后鲜有类似报道，综合以往研究结果认为，单用益生菌可缓解消化道症状，但根除Hp的疗效有限。

2. 益生菌作为根除Hp的辅助方案：Hauser等[26]进行的一项多中心、随机、双盲、对照试验纳入了共640例Hp阳性患者，实验组使用标准三联疗法+益生菌方案，对照组使用标准三联疗法+安慰剂方案，疗程均为14 d，结果显示益生菌组的Hp根除率显著高于安慰剂对照组( 87.38%对72.55%)，且益生菌组腹痛、腹胀、腹泻、味觉障碍、食欲不振、恶心、呕吐、胃灼热和皮疹的发生率较安慰剂对照组低，表明益生菌联合标准三联疗法可显著提高Hp根除率并减少不良反应发生率。Oh等[27]的研究亦证实在Hp根除治疗中加入益生菌可减少抗菌药物相关性胃肠道病变以及肠道菌群失衡，此种效应可抑制肠道耐药菌生长并有助于提高Hp根除率。Deguchi等[28]的研究显示，联合应用益生菌的三联方案可明显提高对克拉霉素耐药Hp菌株的根除率。Li等[29]行系统性回顾和meta分析显示，标准三联疗法联合益生菌制剂的治疗方案可提高Hp根除率，降低不良反应发生率。

然而，Padilla Ruiz等[30]进行的旨在探讨益生菌是否能降低Hp根除治疗不良反应发生率的研究中，实验组使用三联疗法+鼠李糖乳杆菌，对照组使用三联疗法+安慰剂，疗程均为7 d，结果显示实验组与对照组腹胀、腹泻、味觉障碍和上腹不适等的发生率均无显著差异，表明添加益生菌对降低三联疗法的不良反应发生率无明显效应。但该研究样本量较小、益生菌使用时间较短、受试者平均年龄较大，其结论的可靠性尚待验证。

综上所述，大多数研究和meta分析表明益生菌及其代谢产物在体内外均可抑制或杀死Hp，益生菌与标准三联疗法联合应用，有利于提高Hp的根除率，并降低治疗过程中的不良反应发生率，但少数研究显示益生菌对提高Hp根除率和降低治疗过程中的不良反应无明显作用，相关结论有待进一步研究证实。

五、益生菌治疗的不良反应

英国一项研究[31]纳入了17 420例65岁以上接受抗菌药物治疗的患者，将使用抗菌药物的受试者分为空白对照组、使用乳酸杆菌和双歧杆菌复合制剂的试验组，结果显示两组间抗菌药物相关性腹泻(包括艰难梭菌感染性腹泻)的发生率无显著差异。然而，试验组肠胀气的发生率增加，其中艰难梭菌感染性腹泻患者接受益生菌治疗后，胀气发生率升高了3倍，此结论与上述研究相矛盾，可能与纳入患者年龄较大有关。此外，有研究[32]显示益生菌可能会引起重度急性胰腺炎患者肠道局部缺血，导致患者死亡。上述研究提示高龄、重度急性胰腺炎患者应慎重使用益生菌。

六、益生菌在根除Hp治疗中的临床研究现状

目前在根除 Hp 的治疗中，应用益生菌的疗程方案主要分为三种，分别是短程方案，即与标准疗法疗程相同的给药方案(7～14 d)、中程方案(14～21 d)以及长程方案(21～28 d)。短程方案应用方便但不能保证预期疗效，中长程方案疗效较好，但会造成患者依从性下降、用药时间延长等问题，综合成本效益分析，2周的益生菌方案较为恰当，是目前临床上所推荐的[33]。

1. 益生菌应用时机：益生菌给药时机可有多种选择，目前对在抗菌药物治疗开始前或结束后应用，以及与抗菌药物同时应用的方案均有研究，但最优应用时机目前尚无共识。

2. 益生菌菌量和菌株选择：目前常用的益生菌制剂通常每克药粉含活菌数不低于1×107CFU，但对于辅助根除Hp的有效细菌量目前尚无研究报道。关于益生菌菌株的选择，国内外进行了包含双歧杆菌属、乳杆菌属、球菌属等多联活菌制剂和单菌种制剂的不同研究，就提高Hp根除率和降低抗菌药物相关不良反应发生率而言，含多种益生菌的多联制剂较单菌种制剂效果更好，可能与多联制剂含有的菌量更多以及不同菌株间的协同作用有关，但具体机制尚未完全明确[34]。

七、结语与展望

Hp感染是多种消化道疾病的确切病因，目前有多种根除Hp的治疗方案，但由于Hp耐药性增加、治疗过程中不良反应等因素，导致Hp的根除率不甚理想。近年研究发现益生菌在心血管疾病、结肠癌、过敏性疾病、肝性脑病、炎症性肠病、肠易激综合征、乳糖吸收不良、坏死性小肠结肠炎、非酒精性脂肪肝、Hp感染等疾病的治疗中可能具有积极作用[35]。然而，微生物是一类种类繁多、个体微小的生物，人类目前对微生物的认识尚不足1%，而益生菌又是其中的一小部分，因此，探索新的益生菌，使其在促进人类健康方面发挥更大作用，有待科技工作者进行更多研究。研究显示益生菌在辅助治疗Hp感染时可能具有提高根除率以及降低不良反应发生率的作用，但其作用机制尚未明确，值得进一步研究。同时，抗Hp感染时，益生菌的应用时机、最佳应用菌量、最优菌株选择等问题目前尚未达成共识，亟待研究。此外，由于益生菌抗Hp机制尚未完全明确，故临床在治疗Hp感染时不应盲目扩大益生菌使用的适应证，否则可能导致不可预估的风险，应严格评估受用者的一般情况，以期达到风险可控、提高Hp根除率以及降低治疗过程中不良反应发生率的目的。

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(2016-01-23收稿；2016-03-10修回)

Advances in Study on Application of Probiotics in Eradication ofHelicobacterpylori

QIXiaolong,LIKe.

DepartmentofGastroenterology,theFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi(830000)

LI Ke, Email: hs123doctor@163.com

Helicobacterpylori(Hp) infection is the cause of a variety of gastrointestinal disease. Currently, there are many therapeutic regimens for Hp eradication, however, because of the increase of Hp resistance and adverse effects in the treatment, the eradication rate of Hp is not very satisfactory. Studies showed that probiotics as an adjuvant may improve the eradication rate and reduce the incidence of adverse effects in eradication therapy for Hp. This article reviewed the advances in study on application of probiotics in eradication of Hp.

Probiotics;Helicobacterpylori; Therapy; Adverse Effect

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.013

*本文通信作者，Email: hs123doctor@163.com