膀胱肿瘤的综合治疗进展

刘书航

膀胱肿瘤的综合治疗进展

刘书航

作为泌尿系统最常见的肿瘤，膀胱肿瘤有其独特的个体生物学特性，发病率及病死率均逐年升高，其治疗方式也较多；发病人群以老年人居多，部分患者存在着严重的心肺疾病，为了保证患者的生活质量，膀胱肿瘤的治疗的方式尤为重要。本文就此作一综述，为临床治疗膀胱肿瘤提供参考，避免盲目治疗。

膀胱肿瘤；综合治疗；进展

膀胱肿瘤是最常见的泌尿系统肿瘤,因个体差异，生物特性亦不同,具有异质性[1]、高发病率[2]、易复发性[3-5]等临床特点。因此，防治膀胱肿瘤的发生发展具有重要的临床意义，其治疗方式较多。本文对膀胱肿瘤的综合治疗方法进行综述，以期为临床提供诊治思路，避免盲目治疗。

1 膀胱肿瘤的流行病学特征

2014年癌症统计报告[6]，在男性新发肿瘤中，膀胱癌位居第4位，在女性中居第12位，男性新增膀胱肿瘤死亡率居第8位；我国膀胱癌男性患者死亡率是女性的2.9倍[7]，其死亡率逐年增长。膀胱癌分为两种类型：非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC)、肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，初发膀胱肿瘤70%为NMIBC，其中70%为Ta期、20%为T1期、10%为Tis[8]。NMIBC术后复发与癌肿大小、数量、分期、分级以及是否为原位癌密切相关，部分病例逐步进展成MIBC。

2 膀胱肿瘤的综合治疗方式

2.1 手术治疗 目前，经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)逐渐成为治疗NMIBC的“金标准”。TURBT操作简单、创伤小、能够反复操作以及可以保留完整的膀胱功能，是治疗膀胱肿瘤的主要方式，但首次电切术后肿瘤残余率高、病理符合率低[9]；肿瘤残存率20%～78%[10]，24%～84%的患者术后5年复发[9]；因此，如何降低首次电切术后肿瘤残存率及复发率显得尤为重要。二次经尿道电切术(re-TUR)：研究[11-12]发现首次TUR术后2～6周内再次进行TUR，能够有效的降低肿瘤复发率、延缓肿瘤进展，尤其对于对于NMIBC，re-TUR都是必需的。膀胱肿瘤形态多样，位置不定，内镜下操作存在视野盲区，镜体移动受限，容易忽略微小肿瘤或切除不彻底，出现膀胱出血、闭孔肌反射、膀胱穿孔等并发症。因此，国外研究[13]认为，TURBT并不是NMIBC复发的主要原因，而与手术者内镜操作经验和技术水平密切相关；国内研究[14]通过Logistic回归分析也证实肌层的缺失与手术者经验有关。总之，有经验的医师能够熟练掌握TURBT术的手术范围，控制术后并发症，减少肿瘤残余，采集有质量的组织标本进行病理学检查，提高TURBT的疗效。

2.2 术后膀胱灌注治疗 NMIBC患者TURBT术后癌肿复发率高，部分患者可能进展为MIBC，因此，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)》推荐所有NMIBC术后应进行辅助性膀胱灌注治疗[15]。膀胱内灌注给药能增加局部药物浓度,减少全身性不良反应。膀胱内灌注常用药物有：吡柔比星、羟喜树碱(HCPT)、多柔比星(ADM)、丝裂霉素(MMC)、表柔比星(Epl)、干扰素(interferon,IFN)、卡介苗(BCG)等，其主要不良反应为血尿和化学性膀胱炎所致的尿路刺激症状。近年来，膀胱灌注治疗取得了一定的成效，但仍然有一定数量的肿瘤患者复发，甚至远处转移。因此，探索灌注药物的剂量、局部药物浓度、药物最佳PH值等需要临床进一步研究。

2.3 基因治疗 随着对膀胱癌分子生物学机制研究的深入,膀胱癌基因治疗已经逐步形成并成为膀胱癌生物治疗的研究热点。

2.3.1 肿瘤抑制基因治疗 膀胱癌发生的重要机制是P53、Rb等抑癌基因的突变、失活或丢失，因而抑制肿瘤基因的发生是膀胱癌基因治疗的主要方式。P53在膀胱癌中容易发生突变,导入野生型P53基因膀胱细胞则可恢复正常的细胞周期和凋亡调控机制。17p13.1是野生型p53基因位点，是重要的抑癌基因；突变后,p53基因丧失了抑癌作用,导致细胞恶变和具有高度侵袭性,最终导致化疗耐药[16]。Wada[17]利用野生型P53基因介导的膀胱癌细胞动物模型,发现瘤体明显缩小,宿主生存期明显延长。Rb也是一个容易突变的抑癌基因,有研究[18]发现Rb基因转染后,肿瘤细胞DNA合成明显下降,细胞生长率也明显下降。大量突变会激活癌基因,导致肿瘤迅速生长或逃避凋亡，基因治疗就是通过抑制基因突变达到治疗目的的。

2.3.2 其他基因治疗 如免疫调节基因治疗、保护性基因治疗、细胞减数基因治疗等。尽管基因治疗显示了很大的优势,由于人体的复杂性、肿瘤发展的生物学多样性,基因治疗仍有待于进一步研究，以期获得更大的治疗效果。

3 免疫治疗

肿瘤疫苗免疫治疗是利用肿瘤抗原主动免疫来激发、增强机体的主动特异性免疫反应的。1976年Morales等[19]首先应用卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin,BCG）治疗膀胱癌，发现膀胱癌患者的死亡率和复发率明显下降，由此使得膀胱肿瘤的免疫治疗迅速发展。BCG膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发目前最成熟的免疫治疗方法，BCG的抗肿瘤活性主要因其诱导的膀胱局部粘膜免疫炎性反应。BCG灌注后形成卡介苗-纤维连接蛋白复合物，经过一系列生物学反应，产生大量BCG抗原和组织相容性复合物，由CD4+T细胞识别，引发Th1型免疫反应而产生大量Th1型细胞因子，募集、活化自然杀伤细胞、毒性T淋巴细胞形成免疫级联反应，清除肿瘤细胞[20]。有研究[21]证实BCG膀胱灌注能够预防膀胱癌的复发，其作用优于丝裂霉素C,但膀胱炎发生率较丝裂霉素C高。BCG抗肿瘤作用机制非常复杂[22]，明确BCG治疗的各种影响因素对研究BCG的抗肿瘤机制有重要的临床意义。

4 其他治疗方式

目前以膀胱灌注+热疗为主。膀胱灌注后膀胱肿瘤的复发率一直受到临床重视，在膀胱灌注后利用高温加热方式的热疗可以增强膀胱灌注作用，进一步降低肿瘤复发率[23]。随着热能输送技术在前列腺及膀胱肿瘤中的应用，热疗再次成为研究热点。高温可以直接产生细胞毒作用，增强效应，也可以协同增强药物对肿瘤细胞的毒性作用[24]。Colombo等[25]发现TURBT+膀胱热灌注化疗后肿瘤复发率比TURBT+单纯膀胱灌注化疗明显降低。热疗治疗过程中，最常见的不良反应是膀胱痉挛、下尿路症状及血尿等，但这些反应比较轻微，经治疗后症状均可缓解[26]。

综上所述，随着分子生物学、分子免疫学及相关技术的日益发展,膀胱肿瘤治疗方法的研究也取得了长足的进展。患者个体差异性大，综合的治疗方案能够提高膀胱肿瘤的治疗效果,改善患者的预后，提高其生活质量。同时，也要认识治疗中的不足，努力探索更合理的治疗方案，以期减少膀胱肿瘤的复发率及死亡率显得尤为重要。

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As the most common urinary system tumors, urinary bladder neoplasms has its unique individual biological characteristics, the incidence and mortality rates are increased year by year, the treatment is also more; the majority of the elderly population, some patients have serious heart and lung disease, in order to ensure the patient’s quality of life, the treatment of urinary bladder neoplasms is particularly important. This is a review of the clinical treatment of urinary bladder neoplasms to provide a reference, and to avoid blind treatment.

Urinary bladder neoplasms; Comprehensive treatment; Progress

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.20.003

天津 300380 天津市西青医院普外科（刘书航）