早发型子痫前期的预测研究进展

倪琰琰，程蔚蔚

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海　200030)



早发型子痫前期的预测研究进展

倪琰琰，程蔚蔚

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海200030)

[摘要]子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种类型，是妊娠期特有的、严重危害母儿健康的妊娠并发症。19世纪70年代末到80年代初，研究发现子痫前期还存在着遗传特性、发病机制及病理特征等方面完全不同的两种亚型，以妊娠34周为界，小于34周发病者称为早发型子痫前期，大于34周发病者称为晚发型子痫前期。早发型子痫前期约占妊娠期高血压疾病的0.9%，发病早、病情进展迅速、并发症多，常造成严重的母儿病率及死亡率。因此，采用多种预测方法早期筛选出可能发生早发型子痫前期的高危孕妇，尽早采取积极有效的预防措施，以降低发病率、延缓疾病的进展、改善母儿预后是目前研究的热点。在本文中作者就目前早发型子痫前期预测方法的研究进展作一综述。

[关键词]早发型子痫前期； 预测； 易感基因； 生物学标志物； 子宫动脉搏动指数； 平均动脉压； 文献综述

早发型子痫前期属于妊娠期高血压疾病的一种特殊类型，约占妊娠期高血压疾病的0.9%，发病率为2%~7%，以妊娠早中期出现迅速升高且难以控制的血压及蛋白尿为特点，同时合并有严重的并发症及靶器官损伤，母儿病率及死亡率均较晚发型显著增高，母儿近期及远期预后差。因此，目前的研究热点在于采用多种预测方法筛选出可能发生早发型子痫前期的高危孕妇，对其尽早采取积极有效的预防措施，降低疾病的发生概率，延缓病情的进展，从而改善母儿的预后。

1预测方法

1.1易感基因

研究发现早发型子痫前期的发病存在一些易感基因，一旦携带该基因，妊娠期并发早发型子痫前期的概率将大幅升高，同时下次妊娠复发子痫前期的概率也将升高。一个大样本回顾性研究统计发现，如果前次妊娠合并早发型子痫前期并在34周前终止妊娠的孕妇再次妊娠合并子痫前期的概率高达17%。目前发现的相关易感基因有与血管活性物质失衡、血管内皮损伤相关基因如内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因、血管内皮生长因子(VEGF)基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因等；突变的凝血功能相关基因如凝血因子V Leiden(FVL)基因、凝血因子V的RS06Q基因、凝血素基因的G20210A突变、凝血酶原(PT)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI- 1)基因等；与免疫相关的基因如人类白细胞抗原(HLA)基因、肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因、Toll样受体4(TLR4)和NOD2基因等[1]。

同时研究还发现这些基因有较强的遗传背景，一旦遗传给子代，其子代妊娠合并早发型子痫前期的概率也将升高。有子痫前期家族史者初次妊娠子痫前期发病率是无子痫前期家族史者的3~4倍[2]。Chesley等[3]研究表明，母亲曾发生子痫前期，女儿发病率为26%，而母亲未发生子痫前期，女儿发病率为8%。所以检测这些易感基因，对于预测该孕妇及其子代妊娠过程中早发型子痫前期的发病概率有一定的临床意义。

1.2母体血浆生物学标志物

1.2.1血浆胎盘蛋白13(placental protein 13，PP- 13)

PP- 13是一种小分子二聚体蛋白，Masoura等[4]研究发现其主要由胎盘合体滋养细胞合成及分泌，参与妊娠过程中胎盘种植和血管重塑过程。Sekizawa等[5]研究发现，妊娠11周胎盘滋养细胞PP- 13 mRNA表达水平降低者，最终将发展成子痫前期。Chafetz等[6]一项前瞻性研究发现，在妊娠9~12周测定母体血浆PP- 13水平，其预测子痫前期的灵敏度和特异性可达79%和90%。Romero等[7]进一步研究发现，在妊娠8~13周利用母体血浆PP- 13水平预测早发型与晚发型子痫前期，在特异性为80%的前提下，灵敏度分别为100%和85%，预测早发型子痫前期的效果明显优于晚发型。然而，Cowans等[8]研究却发现,子痫前期患者血浆PP- 13水平降低与子痫前期的发病无相关性。所以目前对于血浆PP- 13在子痫前期中的预测价值尚有争议。

1.2.2血管生成因子和抗血管生成因子血管生成因子和抗血管生成因子是一种由胎盘合体滋养细胞合成并分泌的,在滋养细胞的分化、增殖及侵袭,血管内皮细胞的激活、增殖、迁移及稳定过程中发挥着重要作用的血浆生物学标志物。血管生成因子和抗血管生成因子的失衡在子痫前期尤其是早发型子痫前期的发生发展过程中起着重要的作用。所以在妊娠早期测定母体血浆血管生成因子和抗血管生成因子浓度，对预测早发型子痫前期具有一定的临床意义。

VEGF、胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)及其受体酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosine kinase endothelial receptor，Tie- 2)属于血管生成因子，具有调节滋养细胞增殖，诱导血管内皮细胞增生、迁移和激活，稳定血管内皮细胞，促进血管生长及增加微血管通透性的作用，尤其在缺氧、创伤修复及炎症反应时，其作用更为突出。当其表达下降时，滋养细胞分化和增殖减少，滋养细胞侵袭功能障碍，胎盘浅着床，同时血管重塑受阻，影响胎盘血液供应，胎盘缺血缺氧，从而导致早发型子痫前期的发生[9]。

表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)与转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是妊娠合体滋养细胞形成过程中两个重要的血管生成因子，EGF能诱导合体滋养细胞的形成，而TGF-β则相反，当血浆EGF水平下降而TGF-β水平升高时会诱发子痫前期。目前研究发现TGF-β有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3个亚型，其中TGF-β1与包括血管内皮细胞凋亡、免疫耐受、胚胎生长发育在内的多个病理生理过程有关。Li等[10]整理了截至2013年12月所有研究TGF-β1与子痫前期发病相关性的文献，将数据重新整理分类，运用Meta分析发现子痫前期患者血浆TGF-β1水平在妊娠中期显著降低，到妊娠晚期显著升高。所以目前对于在妊娠过程中何时测定EGF和TGF-β来预测早发型子痫前期，并且测定值的高低对预测子痫前期的意义尚待进一步研究。

可溶性酪氨酸激酶1(soluble Fms- like tyrosine kinase，sFlt- 1)是一种抗血管生成因子，通过与VEGF、PLGF结合阻碍了其与自身受体的结合，从而抑制VEGF、PLGF的作用，阻碍血管重塑。当sFlt- 1表达升高时，母体内皮细胞功能紊乱，血管重塑障碍，从而导致子痫前期的发生，并且sFlt- 1表达水平的高低与疾病的严重程度及发病时间呈正相关[11]。Kim等[12]研究发现，在早发型子痫前期临床症状出现前2~3个月母体外周血中即可检出sFlt- 1，且较正常孕妇高43倍，测定其值对早发型子痫前期的预测有一定的临床意义。

内皮抑制素也是一种抗血管生成因子，它能抑制血管内皮细胞的增殖及迁移，诱导细胞凋亡，阻碍血管重塑，影响胎盘血液供应，导致胎盘缺血缺氧，从而诱发子痫前期。Wikstrom等[13]在对早发型及晚发型子痫前期患者血浆内皮抑制素浓度对比过程中发现，早发型子痫前期患者血浆内皮抑制素浓度显著升高，而晚发型则无明显变化，提示血浆内皮抑制素对早发型子痫前期的预测意义更大。

VEGF通过与其受体(VEGFR- 1)活性基团高亲和力结合发挥其促血管生长及增加微血管通透性的作用，目前发现子痫前期的孕妇血浆可溶性血管内皮生长因子受体- 1(vascular endothelial growth factor receptor- 1，sVEGFR- 1)表达升高，并且早发型较晚发型血浆sVEGFR- 1浓度升高更早且幅度更大，其浓度的高低与子痫前期发病时间、病情严重程度、母体尿蛋白定量及血小板计数密切相关。因此，测定sVEGFR- 1的浓度来预测子痫前期，早发型较晚发型有更高的灵敏度及特异性[14]。

内皮细胞因子的可溶性成分(soluble Endoglin，sEng)，是由胎盘合体滋养细胞合成并表达于血管内皮细胞表面，是TGF-β1和TGF-β2的共同受体，其浓度的改变在子痫前期发病过程中的预测作用越来越受到重视。研究发现在子痫前期患者临床症状出现前2~3个月母体外周血中即可检出sEng，并且sEng的浓度和疾病的严重程度呈正相关。因此在早发型子痫前期孕妇外周血中sEng升高更为明显，可检出时间更早，预测价值更高[15]。

目前研究发现在妊娠早期血浆VEGF、PLGF、Tie- 2表达下降,sFlt- 1、内皮抑制素表达升高的孕妇，子痫前期的发生率明显升高，且血管生成因子和抗血管生成因子浓度改变越明显，子痫前期的发病时间越早，病情越严重。Kusanovic等[16]在妊娠早中期分别测定VEGF、PLGF、sFlt- 1及sEng 4种指标时发现，在妊娠早期联合测定母体血浆生物学标志物能大幅提高预测早发型子痫前期的灵敏度和准确性，联合PLGF和sEng预测子痫前期的灵敏度和特异度分别为100%和98%~99%，联合sFlt- 1和sEng预测早发型子痫前期的灵敏度和特异度分别为100%和93%[17]。

1.2.3脂质过氧化物及抗氧化物早发型子痫前期的孕妇全身炎症反应过度，局部氧化应激过强，造成血管内皮细胞受损，从而导致脂质过氧化物产生增多，抗氧化物产生减少。目前研究发现子痫前期孕妇血浆脂质过氧化物标志产物丙二醛及其相关促血管收缩的类二十烷酸代谢产物如血栓素较正常妊娠者升高，其拮抗物抗氧化剂如氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物化酶等产生减少，且子痫前期发病越早、病情越严重，其浓度改变越早、改变幅度越显著[17]。因此测定脂质过氧化物及抗氧化物的浓度来预测子痫前期的发生有一定的临床意义，且早发型较晚发型有更高的准确性和灵敏度[18]。

1.3特异性miRNA

随着分子生物学研究的进展，基因的异常表达及多态性在早发型子痫前期发病中的作用越来越受到重视。国外有学者研究发现，子痫前期患者血清中存在一类特异性miRNA，该miRNA是一含有约22个核苷酸的内源性非编码RNA，参与此类疾病的发生和发展过程，筛选子痫前期特异性miRNA将是子痫前期早期预测的又一新方向。

1.4彩色多普勒超声测定子宫动脉搏动指数(uterine artery Doppler pulsatility index，UtAPI)

运用UtAPI在妊娠中期(约20周)对伴发胎儿宫内生长发育受限的早发型子痫前期和早发型宫内生长发育受限检出率可达75%[19]。所以对于有早发型子痫前期病史、早发胎儿宫内生长受限、早期出现实验室指标改变以及存在高危因素的孕妇，可以在妊娠20周时运用彩色多普勒超声测定血流指数对子痫前期进行预测。研究发现孕早期血浆PP- 13水平联合孕中期UtAPI对于预测早发型子痫前期有较高的准确性[20]。Bahado- Singh等[21]研究发现，妊娠11~13周时测定母体外周血浆生物学标志物联合UtAPI对预测早发型子痫前期的准确率可达80%，假阳性率低于2%。Caradeux等[22]随机收录了627个孕妇的年龄、体重、收缩压、舒张压、平均动脉压、既往子痫前期病史、糖尿病史、早产史及logUtAPI，并作出ROC曲线，建立了在妊娠11~14周预测早发型子痫前期的模型，该模型对早发型子痫前期检出率可达62.5%，特异度为95.5%，假阳性率仅为5%，阳性预测值为13.9，阴性预测值为0.39。

1.5母体全身平均动脉压(MAP)

研究发现早发型子痫前期孕妇MAP显著升高，在妊娠22~24周联合测定UtAPI和MAP预测早发型子痫前期的准确率几乎可达100%，假阳性率为10%。若同时再联合测定孕早期PLGF、sFlt- 1水平，对早发型子痫前期的阳性预测值可达16.5，阴性预测值为0.06[23]。

2小结

早发型子痫前期发病早、病情进展迅速、并发症多，常造成严重的母儿病率及死亡率。因此在妊娠早期联合母体自身易感基因、多种血浆生物学标志物、UtAPI、MAP等指标，在妊娠中期甚至妊娠早期就筛查出子痫前期的高危孕妇[24]，然后对其进行干预，制定准确灵敏个体化的预测方案，早期预测出妊娠过程中并发早发型子痫前期的概率，加强母儿监测，尽早采取积极有效的预防措施，可降低疾病的发生概率，延缓病情的进展，改善母儿的预后。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.031

[中图分类号]R714.245

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0135- 04

[通信作者]程蔚蔚E- mail：18017316001@163.com

[作者简介]倪琰琰(1989-)，女，上海人，住院医师，医学硕士。E- mail:cathrynni@126.com

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81370727)

[收稿日期]2015- 07- 20[修回日期] 2015- 09- 13

[引文格式] 倪琰琰，程蔚蔚.早发型子痫前期的预测研究进展[J].东南大学学报:医学版，2016，35(1)：135- 138.

·综述·