抗肿瘤天然产物与环糊精包合物的研究进展*

张钊华，盘振杰，李志文，胡天凤，李亚娟，陈艳梅，赵　焱

(云南师范大学化学化工学院，云南　昆明　650500)



抗肿瘤天然产物与环糊精包合物的研究进展*

张钊华，盘振杰，李志文，胡天凤，李亚娟，陈艳梅，赵焱

(云南师范大学化学化工学院，云南昆明650500)

随着生物制药、食品工业的不断发展，抗肿瘤天然产物与环糊精包合物的研究成为超分子化学的研究热点。本文对抗肿瘤天然产物与环糊精包合物的应用进行综述，发现抗肿瘤天然产物与环糊精形成包合物后，其水溶性差这个缺点都得到了解决。因而，扩大了其在临床上的应用范围。同时希望通过制备抗肿瘤天然产物/环糊超分子体系，可制得水溶性高、药物活性高和毒性低的抗肿瘤天然产物药物制剂，为其今后在医药方面的应用提供参考。

抗肿瘤天然产物；环糊精；包合物

具有抗肿瘤活性的天然产物种类繁多，主要包括萜类、内酯类、皂苷类、生物碱类、多糖类、黄酮类和醌类等化合物[1]。这些天然产物主要表现出抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、逆转肿瘤细胞的多药耐药、端粒酶的稳定性作用等抗肿瘤活性[2]。遗憾的是它们大多难溶于水，且易氧化，对光、热敏感，这限制了其在临床上的应用。

环糊精(Cyclodextrins，简称CDs) 是一类白色结晶化合物，是淀粉在淀粉酶作用下生成的环状低聚糖的总称，主要有α-CD、β-CD、γ-CD[3]。其中β-CD具有价格低廉，生物毒性低，易溶于水的性质，现已成为超分子化学体系中最重要的合成受体之一。环糊精在药物制剂中的作用主要表现为增加药物的稳定性、溶解度、生物利用度，降低药物的刺激性和毒副作用，调节给药速率等[4]，这引起了研究者们广泛的关注。由于环糊精具有内疏水外亲水的特殊结构[5]，因此可选择性键合各种客体分子(如一些水溶性较差的药物)形成超分子包合物，从而提高了药物的利用效率。

本文主要对生物碱类、萜类、黄酮类等抗肿瘤天然产物与环糊精包合物的研究进展进行了综述。

1　生物碱类包合物

喜树碱(Camptothecin)是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的五个环系的内酯生物碱，具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤(胃癌、结肠直肠癌)、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，而且其溶解性问题也使其临床应用受到限制。为了增加喜树碱的溶解性，提高溶解度，黄怡等[6]研究了喜树碱β-CD包合物的制备工艺，采用相溶解度法和荧光光谱滴定法对包合物的稳定常数进行了研究，并采用红外、X-粉末衍射、热重分析、示差扫描量热法对该包合物进一步表征。实验结果表明喜树碱β-CD的包合稳定常数为119.5 L/mol，包合平衡常数为4480.9 L/mol，并且喜树碱的溶解性有一定程度的增加。

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从美鬼臼与喜马拉雅鬼臼根茎中分离得到的主要生物碱，其具有有效的抗肿瘤活性。目前，广泛的应用于临床医学上，其主要用于治疗睾丸癌、淋巴肿瘤、小细胞肺癌和急性白血病等多种癌症，但是因其具有副作用大和毒性强的缺点，从而限制了其应用领域。为了解决鬼臼毒素的上述缺点，朱雄等[7]研究了其与磺丁基醚-β-CD包合物的制备工艺，并采用差示扫描量热法和XRD进行表征，发现鬼臼毒素与磺丁基醚-β-CD形成包合物后，其在水溶性增加了10000倍，由原来的约0.5 mg/L提高到约5000 mg/L。

2　萜类包合物

紫杉醇(Paclitaxel)是紫衫烷二萜化合物之一，根据苏佳等[8]报道其具有抗肿瘤，细胞毒等生物活性，目前已有10多个国家批准其可用于治疗癌症。因为紫杉醇的水溶性较差(0.03 mg/mL)，所以限制了其应用。以CD及其衍生物作为主体制备的包合物，能较好的解决紫杉醇水溶性差的缺点。紫杉醇部分基团进入CD母核分子空穴中，使其溶解度增大。Fresta[9]实验组对TM-β-CD，β-CD，DM-β-CD与紫杉醇在液相、固相的包合行为进行了研究，结果表明紫杉醇/DM-β-CD包合物的水溶性最高，且其抗癌活性得到显著地提高。Sharma等[10]用羟丙基-β-CD、β-CD和二甲氧基-β-CD等来包合紫杉醇，使其水溶性不同程度的提高。β-CD使紫杉醇的溶解度提高了950倍甚至更高，并且很容易使紫杉醇浓度达到临床所用浓度(1～4 mmol/L)。

冬凌草素(Oridonin)是从冬凌草分离得到，属于四环二萜类化合物，主要有冬凌草甲素与冬凌草乙素。其中冬凌草甲素可用于治疗乳腺癌、食道癌以及肝癌，且其抗肿瘤活性非常强，但是其水溶性差，从而限制了其在临床上的应用[11]。张雁冰等[12]采用沉淀法制备了冬凌草甲素-β-CD、冬凌草乙素-β-CD超分子体系，并用薄层层析法、差示扫描量热法和比旋光度法等对超分子体系进行表征，实验结果表明它们之间都形成了包合比为1:1的超分子体系。形成超分子体系后冬凌草甲素和冬凌草乙素的水溶性都显著的提高，分别增大了10.5、8.4倍。刘培丽等[13]通过相溶解度法研究了HP-β-CD与冬凌草二萜类成分的超分子体系。研究表明，在水溶液中随着HP-β-CD浓度的增加，冬凌草甲素的浓度呈线性增加，是AL型相溶解度图，表明HP-β-CD使冬凌草甲素的溶解性显著提高。并且对影响超分子体系结合稳定常数的因素，如温度、离子强度与pH值等进行了研究，且计算了形成超分子体系过程中的各个热力学参数，结果表明该过程为自发进行的吸热过程。

穿心莲内酯(Andrographolide)是穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物。穿心莲内酯类化合物除具有抗炎活性外，还具有抗菌、抗肿瘤、抗生育和降血糖等作用。其在水中溶解度很低(298 K时溶解度为46.3 μg/mL)，为提高其溶解度，陈梅莉[14]制备了穿心莲内酯与β-CD、HP-β-CD及SBE-β-CD的包合物，发现它们都能与穿心莲内酯形成1:1的包合物。它们都使穿心莲内酯的溶出度和溶解度有所增加，且经HP-β-CD包合后可，穿心莲内酯的溶解度大幅度地增加，如在50 mmol/L的HP-β-CD溶液中，穿心莲内酯的溶解度比在水中的溶解度增加了60倍。

3　黄酮类包合物

柚皮素(Naringenin)，别名4’,5,7-三羟基黄酮，广泛存在于柠檬、积壳和胡柚皮等中，白色晶体粉末，易溶于有机溶剂，几乎不溶于水。柚皮素在医学、食品化学，农学及食品科学等领域都有很广泛的应用，具有抗氧化、抗炎症、抗肿瘤和镇静等生物活性。由于其的水溶性低、热稳定性差，大大降低了其生物利用度。马水仙[15]通过用其与CD形成包合物，解决其上述缺点。研究发现CD及其衍生物能很好的与其形成包合物，并对其理化性质有所改善，特别是溶解性和稳定性得到了显著提高。另外，解春英[16]报道了HP-β-CD可大幅度地增加柚皮素的溶解度，如在50 mM/L的HP-β-CD溶液中，柚皮素的溶解度比在水中的溶解度增加了1347倍。

橙皮素(Hesperetin)是植物花及果实中广泛存在的一种黄酮类化合物，大多数以糖苷形式存在，主要存在于芸香科植物中。其化学名为4’-甲氧基-3,5,7-三羟基黄烷酮，是一种片状晶体。橙皮素具有广泛的生物活性，主要用于保护心血管、抗肿瘤、镇静、抗氧化、抗炎症、抗真菌和降血脂等。橙皮素非常易溶于C2H5OH，溶于C4H10O，微溶于CHCl3和C6H6，不溶于H2O。因为它的热稳定性差、水溶性低，很大程度上影响了它的生物利用度。马水仙[15]通过制备β-CD、 DM-β-CD、TM-β-CD与橙皮素的超分子体系，解决了其水溶性与稳定性差的问题。研究发现橙皮素能很好的与环糊精及其衍生物形成超分子体系，并对其其理化性质有所改善，特别是溶解性与稳定性方面，形成超分子体系后，其溶解性与稳定性明显地提高。

4　展　望

CD能与多类抗肿瘤天然产物形成包合物。抗肿瘤天然产物被CD包合后，改善了其理化性质，特别是溶解性和稳定性都显著提高，且生物活性未受影响。通过制备抗肿瘤天然产物/CD超分子体系，制得水溶性高、药物活性高和毒性低的抗肿瘤天然产物药物制剂，为其的研究和开发提供新方法。

[1]杨静怡,徐进宜,吴晓明,等.抗肿瘤天然药物的研究概况[J].中国现代应用药学杂志,2007, 24(4): 277-282.

[2]杨秀美,胡小勤.广西常用中草药抗肿瘤机制研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2012, 14(5): 60-61.

[3]刘改霞. 镉试剂褪色光度法测定β-环糊精及包合作用探讨[J].广州化工,2013, 41(12): 147-149.

[4]李春艳. 浅论β-环糊精在药物制剂中的应用[J].中国医药指南,2012, 10(9): 53-54.

[5]邹长军,李丹,叶辉. 带β-环糊精侧基水凝胶的制备与性能研究[J].广州化工,2012, 40(6): 80-81.

[6]黄怡,范晓东. β-环糊精与喜树碱的包合作用研究[J].咸阳师范学院学报,2005, 20(2): 20-22.

[7]黄雄,林敏超,余柏村,等. 鬼臼毒素及其衍生物新型制剂抗肿瘤作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2012, 18(3): 296-298.

[8]苏佳. 紫杉烷二萜类化合物抗肿瘤及抗炎作用构效关系分析及其分子机制研究[D]. 北京:中国人民解放军军事医学科学院,2008.

[9]Alcaro S., Ventura C A., Paolino D. Preparation, characterization, molecular modeling and In vitro activity of paclitaxel-cyclodextrin complexes..Bioorg. Med. Chem. Lett.,2002,12:1637-1641.

[10]Sharma, A., Straubinger, R.M. Novel Taxo formulations: preparation and characterization of Taxol-containing liposomes. STP Pharm. Res. 1994,11:889-895.

[11]陈业高.植物化学成分[M]. 北京:化学工业出版社,2004.

[12]张雁冰,薛华珍,寇娴,等. 信阳冬凌草甲素和乙素β-环糊精包合物的研究[J]. 中药材,2001,24(2): 131-132.

[13]刘培丽,杨琳琳,王永圣,等. 羟丙基-β-环糊精对冬凌草二萜类成分的包和作用[J]. 沈阳药科大学学报,2006,23(9):557-561.

[14]陈海莉. 橙皮素与穿心莲内酯的增溶研究[D]. 杭州：浙江大学,2010.

[15]马水仙. 三种天然黄酮与环糊精的包合行为及性质研究[D]. 昆明:云南民族大学,2012.

[16]解春英. 羟丙基-β-环糊精包合对柚皮素增溶作用研究[D]. 杭州：浙江大学,2011.

Research Progress on Inclusion Complexes of Anti-tumor Natural Products with Cyclodextrins*

ZHANGZhao-hua,PANZhen-jie,LIZhi-wen,HUTian-feng,LIYa-juan,CHENYan-mei,ZHAOYan

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Yunnan Normal University, Yunnan Kunming 650500, China)

With the development of the pharmaceutical, food industry, the study of inclusion complex of anti-tumor natural products with cyclodextrins is becoming a hot spot of supramolecular chemistry research. The applications of anti-tumor natural products and cyclodextrins inclusion compound were described. Results found that after the anti-tumor natural products and the cyclodextrins formed inclusion complex, its water solubility was increased. Thus, its application in the clinic was expanded. At the same time, we hope that through the preparation of anti-tumor natural products with cyclodextrin supramolecular system, a high water solubility, high activity and low toxicity antitumor natural product pharmaceutical formulations can be obtained, providing a reference for the future direction of its development in drugs.

anti-tumor natural products; cyclodextrins; inclusion compounds

国家自然科学基金项目(NO. 21062030和21362046)。

张钊华(1988-)，女，硕士研究生，主要研究方向：超分子化学。

赵焱(1972-)，女，教授，主要研究方向：超分子化学。

O648

A

1001-9677(2016)07-0009-02