力学刺激与中药联合应用防治骨质疏松的研究进展

王贵芳 路宇仁 王强松 张西正

300193天津中医药大学附属保康医院药剂科（王贵芳、路宇仁）；300192天津，中国医学科学院 北京协和医学院生物医学工程研究所，天津市生物医学材料重点实验室（王强松）；300161天津，军事医学科学院卫生装备研究所（张西正）

力学刺激与中药联合应用防治骨质疏松的研究进展

王贵芳 路宇仁 王强松 张西正

300193天津中医药大学附属保康医院药剂科（王贵芳、路宇仁）；300192天津，中国医学科学院 北京协和医学院生物医学工程研究所，天津市生物医学材料重点实验室（王强松）；300161天津，军事医学科学院卫生装备研究所（张西正）

随着世界人口老龄化的增加，骨质疏松症（OP）作为严重影响老年人生活质量的重要疾病之一，越来越受到各国学者的关注和重视。寻求有效防治OP的方法已成为研究的热点。化学药物的治疗伴随众多副作用，中药的治疗逐渐成为研究的热点。除药物治疗外，力学刺激（如运动）也可有效地缓解OP的发生。将药物与力学刺激联合应用于OP的治疗，具有更加显著的调节作用。对中药与力学刺激联合应用于治疗OP的研究进展进行综述，为OP的防治提供理论参考。

骨质疏松； 力学刺激； 中药

Fund program:Key Program of National Natural Science Foundation of China(11432016);National Natural Science Foundation for Youths(31500761)

0 引 言

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种骨组织微结构受损，骨矿成分和骨基质等减少导致骨皮质变薄、骨小梁数量减少、骨脆性增加和骨折风险升高的一种全身骨代谢性疾病。随着我国乃至全球老年人口的增加，OP的发病率处于上升趋势，被世界卫生组织列为中老年三大疾病之一[1]。现阶段针对OP的治疗方案主要集中在化学药物方面，可分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，研发的药物主要有甲状旁腺激素及类似物，但使用激素替代疗法能明显提高乳腺癌的发病率和增加冠心病、脑卒中和肺栓塞的危险[2]，因此中药如何发挥其在防治OP中的用药优势显得尤为重要。除药物治疗外，力学刺激在OP的治疗和康复方面也有很好的辅助作用。运动时，骨骼在肌肉张力和机械应力作用下使骨内压发生改变，进而刺激成骨细胞（osteoblasts,OB）的生成，从而维持骨量，增加骨密度，使骨弹性增加，抗弯曲、挤压和扭转能力增强；运动还可增强肌肉力量，提高平衡能力，减少跌倒的危险性，从而可降低因OP引起骨折的发生率。因此运动对预防绝经后OP有积极效果。在服用药物的同时保持运动，能够显著改善OP的治疗，本文对中药与力学刺激联合应用于治疗OP进行综述。

1 中药在防治骨质疏松中的作用

1.1 对成骨细胞、破骨细胞活性的影响

中药淫羊藿的主要成分为淫羊藿多糖和黄酮类化合物，能够有效地抑制钙流失、刺激OB分化、抑制骨吸收和促进骨形成。研究发现，淫羊藿水提物对去势OP模型大鼠有一定的预防和治疗作用[3]。丹参可促进骨愈合，预防股骨头坏死，有效地降低绝经期妇女OP中骨吸收的生物指标，适量的丹参酮可以通过抑制骨吸收来阻断去卵巢诱导OP的骨丢失[4]。短期低浓度的黄芪多糖能促进诱导培养的骨髓间充质干细胞的代谢和蛋白质合成，有利于细胞的增殖以及向OB分化[5]。杨茗等[6]研究了知母皂苷元（sarsasapogenin，SAR）对体外培养OB活性和破骨细胞（osteoclasts，OC）分化及功能的影响，结果发现，SAR对MC3T3-E1细胞具有明显的促增殖作用，其既能促进体外培养的OB的增殖与分化成熟，又可抑制骨髓细胞向OC的分化，从而减少OC的产生。

1.2 对骨生物力学的影响

骨微结构破坏最直观的体现是对骨生物力学的影响，其本质是骨质量下降，因而骨折的几率远高于健康人群。因此评价OP治疗药物的重要指标之一就是对骨生物力学的改善程度。王玲等[7]观察中药对去势大鼠骨生物力学的影响发现：补肾中药可明显改善去势大鼠的生物力学状态，提高骨骼抵抗外力的能力，有效地防治大鼠去势后引起的OP。中药（党参、白术、淫羊藿）能在短期内改善松质骨的生物力学特性，尤其是材料力学特性，可防治雌激素骤然下降导致的骨折危险[8]。欧莉等[9]通过研究黄芪配伍熟地黄对绝经后OP模型大鼠骨强度的影响，发现其可显著改善骨结构力学及材料力学性能，提高骨质量。运用桂枝巴戟天黄芪颗粒治疗老年OP模型大鼠，一个月后进行股骨3点弯曲实验，载荷-变性曲线显示，药物与骨强度呈剂量-强度正相关[10]。

1.3 对细胞因子的影响

白细胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由骨原细胞和基质细胞产生的，主要功能是促进OC生成，加快骨吸收。采用卵巢切除的方法建造绝经后OP大鼠模型，灌胃中药补肾健脾活血方，90 d后检测腰椎骨TNF-α的表达、血清α胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和IL-6含量均有减少，以此来减少OC生成，抑制骨吸收；同时，通过增加细胞因子IGF-1的含量促进OB的生成，加速骨形成[11]。研究发现，红景天可以抑制IL-6分泌，IL-6、TNF-α作为OC活性介导剂刺激OC分化、成熟，抑制其分泌，有助于减缓骨量丢失，增强抗骨折能力[12]。运用补肾法治疗30例Ⅱ型OP患者，检测患者IL-6、TNF-α含量较治疗前明显降低，骨密度增高[13]。在研究固本活血壮骨颗粒对Ⅱ型OP大鼠模型的细胞因子影响时发现，药物在降低IL-1β水平的同时，提高了IGF-1水平[14]。对于细胞因子多靶点的调节是中药双向调节OB、OC活性的内在作用机制体现。

1.4 对信号通路的影响

随着研究的深入，近年来大量学者从不同蛋白通路多方面阐述了中药的治疗机制。目前已知与OP发生、发展关联的通路主要有RANKL/RANK/OPG通路、组织蛋白酶K（Cathepsin K）通路及WNT/βcatenin通路等。作为TNF家族新成员，研究发现，RANKL/RANK/OPG通路是目前较为经典的信号通路。通过研究中药骨康抗OP的机制，发现其主要以RANKL/RANK/OPG通路中核内结合因子α及核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）为效应靶点，能够促进骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达，抑制RANKL分泌，起到治疗原发性OP的作用[15]。冯建书等[16]使用仙灵骨葆胶囊治疗Ⅱ型OP模型大鼠亦得到了类似结论。从WNT/β-catenin通路探讨补肾活血颗粒调节OB活性机制，结果表明，补肾活血颗粒上调β连环蛋白（β-catenin）、低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP 5）和T细胞因子（TCF）表达量，可促进OB增殖，纠正骨代谢失衡[17]。Cathepsin K主要存在于OC皱折处，在OC活性增强时大量表达。研究发现，淫羊藿总黄酮对OP模型大鼠Cathepsin K的表达有明显下调作用，并呈量-效正比关系[18]。采用免疫组化法测定甘草附子汤组与空白组的Cathepsin K表达量，结果显示，甘草附子汤能抑制降低Cathepsin K表达，减少Ⅰ型胶原分解，起到治疗原发性OP的作用[19]。

2 力学刺激在防治骨质疏松中的作用

2.1 对成骨细胞的影响

力学刺激可促进骨髓间充质干细胞分化成OB，阻碍其分化为脂肪细胞[20]。李建宇[21]观察不同加载强度的拉伸应变作用对OB与OC的体外共培养体系的影响，发现通过力学刺激可显著提高OB的增殖活性，升高细胞中碱性磷酸酶（alkalinephosphatase, ALP）活性和OPG mRNA及蛋白表达水平，还能显著上调OB中OPG/RANKL表达的比值，抑制骨吸收，促进OC凋亡。王然[22]研究发现，低强度脉冲超声（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）和体外冲击波（ESW）干预MC3T3-E1成骨细胞后能够有效地促进MC3T3-E1细胞的分化和矿化水平。力学刺激通过细胞外信号调节激酶类ERKs，促进OB的成活率。耿彬[23]研究发现，流体剪切应力（FSS）可以明显促进OB内ERK5的磷酸化，抑制TNF-α诱导的OB凋亡，细胞凋亡率从34.2%减至13.8%。李良等[24]探讨周期性双轴力学应变对SD雌性大鼠OB的影响，结果显示，周期性双轴力学应变可促进OB中Ⅰ型胶原、骨钙素和总蛋白分泌量的增加，促进OB的分化成熟，增加合成骨基质的能力。

2.2 对骨力学性能的影响

骨组织在长期代谢过程及外界刺激作用下不断从力学角度对骨结构进行有效构建。黄旭[25]采用间接式高频率低载荷振动治疗OP大鼠，结果表明，不同间歇方式的高频低载荷振动能够在宏观力学、微观结构及力学属性分布等方面表现出一定优势。高甲子[26]研究发现，间接振动治疗可提高去势大鼠尺骨力学性能，改善微观结构。Uddin和Qin[27]对长时间地执行太空任务和长期卧床而导致的骨丢失者进行研究，发现LIPUS能够增加骨内膜和骨小梁的成骨速度，缓和废用性OP导致的弹性模量，屈服和极限强度地降低，维持失重条件下骨形态学和力学的完整性。实验组与对照组经过对后下肢悬挂的SD大鼠加载动态水刺激（DHS）后比较，结果显示，实验组骨量和微结构显著提高，骨体积分数增加83%，骨小梁数增加25%，缓和26%的骨小梁分离[28]。对废用性骨丢失大鼠模型的后跟神经节施加电刺激得出了相同结论：力学刺激可减少骨丢失，增加3.8%的骨矿物质成分，提高并改善了骨小梁密度和微结构[29]。临床应用低强度超声刺激可通过改善OP性骨头结构和弹性系数，预防OP性骨折，减少OP导致的骨折风险[30]。

2.3 对骨代谢因子的影响

Li等[31]探讨了不同振动持续时间对去卵巢OP大鼠骨形成相关蛋白水平的影响，发现低载荷机械振动能够上调骨组织成骨相关蛋白BMP-2、p-Erk、Runx2的水平，并随着振动时间的增加显现出更为优越的成骨作用。Hu和Qin[32]通过DHS后肢悬浮的雌性SD大鼠并对成骨基因进行分析，结果表明，皮质骨的Runx2、β-连环蛋白、骨桥蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、BMP2、IGF-1、TGF-β mRNA表达水平显著提高。Uddin和Qin[33]研究LIPUS对微重力条件下培养人类干细胞的成骨分化，结果显示，与非处理组相比，ALP、OSX、RANKL、Runx2显著增加低强度脉冲超声波，也恢复OB中OSX、Runx2、RANKL的表达和ALP活性细胞。Zeng等[34]研究发现，拉伸机械刺激可显著地增加OB分化标记物ALP、Runx2的表达。Li等[35]研究发现，特定强度脉冲可增加OB的数量和TGF-β1的分泌，减少IL-6和TNF-α的浓度。

3 中药与力学刺激联合应用对防治骨质疏松的作用

3.1 运动联合中药治疗对骨矿度和骨密度的影响

近年来，将中药与运动联合应用于OP的治疗有了最新的研究进展。研究者对绝经后妇女采用锻炼补充雌激素和锻炼并补充钙片来研究骨流失状况，结果发现，锻炼的同时补充雌激素和锻炼并补充钙片均能减少绝经后妇女骨量的流失，虽然前者有较好的治疗效果，但是也存在着较多的副作用[36]。中药治疗能改善去卵巢大鼠的骨量丢失，单纯中等负荷跑台运动并不能增加OP大鼠的骨量，但中药与运动联合治疗有对抗因去势引起骨量丢失的协同作用。李爽等用中药制剂骨康方联合运动干预去势大鼠，发现运动联合中药能显著提高去卵巢大鼠全身骨密度[37]。临床上对绝经后的OP患者在口服钙尔奇D基础上，加用六味地黄丸联合运动综合疗法治疗绝经后OP。结果发现，各组治疗后腰椎骨密度均显著提高，与治疗前比较，差异均有统计学意义。说明在口服钙尔奇D基础上，加用六味地黄丸联合运动综合疗法治疗绝经后OP疗效更佳[38]。

3.2 运动联合中药治疗对骨生物力学性能的影响

通过中药骨疏灵和运动联合干预去势OP大鼠，能够起到有效抑制去卵巢后椎体生物力学性能下降，明显增强腰椎对抗骨折的作用[39]。应用中药骨疏灵加运动防治大鼠OP的形成，在一定程度上延缓了OP的发展，其疗效达到了雌激素替代疗法的效果，并且无子宫刺激等副作用。中药骨碎补的主要成分柚皮苷可提高骨密度和骨的力学性能，通过与运动联合作用，与去势OP大鼠组比较，联合应用可提高去势大鼠股骨骨密度，增加骨小梁数目，改善骨代谢指标，提高股骨力学性能[40]。将卵巢切除的OP模型大鼠进行跑台并给与柚皮苷，结果发现，二者联合能够显著改善OP大鼠的骨力学强度，还能够促进骨钙素的表达[41]。

3.3 力学载荷耦合中药作用对成骨细胞的影响

课题组前期将小鼠成骨细胞系MC3T3-E1给予药物α-ZAL刺激的同时给予力学拉伸刺激作用，研究结果发现，药物与力学刺激耦合作用不仅可显著促进细胞的增殖并上调ALP的活性，还能够提高Runx-2蛋白的表达，药物与力学耦合作用通过调节OPG/RANKL通路来促进OB的增殖[42]。将药物淫羊藿苷与拉伸刺激共同作用于MC3T3-E1细胞，研究结果发现，药物与力学刺激耦合作用能够上调成骨相关ALP、COL-1、OCN等基因和蛋白的表达，激活NF-κB信号通路来促进骨的形成[43]。

4 展 望

目前，国内外治疗骨质疏松症（OP）的方法多种多样，中药以其具有资源丰富、价格便宜、无毒害等诸多优势在防治OP方面具有较大的潜力与优势，已被医学界广泛重视。运动疗法是防治OP的有效方法，是药物治疗的有效补充；将药物治疗与运动有效地结合起来，是改善OP的更有效手段。同时在今后的工作中，应当更深入地进行基础研究和临床研究，为OP的治疗提供充分的理论基础和临床支持。

利益冲突 无

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Review on the combination of mechanical stimulation and traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of osteoporosis

Wang Guifang,Lu Yuren,Wang Qiangsong,Zhang Xizheng

Pharmacy Department,Baokang Hospital,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China (Wang GF,Lu YR);Institute of Biomedical Engineering,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Tianjin Key Laboratory of Biomedical Materials,Tianjin 300192,China(Wang QS);Institute of Medical Equipment,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300161,China(Zhang XZ)

Wang Qiangsong,Email:wangqiangsong2008@163.com

With the increasing of world population,osteoporosis(OP),as one of the critical diseases which seriously affect the life quality of the elderly,has been paid more attention by many international scholars.Looking for effective approach to prevent and cure OP has become research hotspot.Chemical treatments accompany with sides effects,whereas traditional Chinese medicine has gradually become the research focus.In addition to drug treatment, mechanical stimulation (such as exercise)can also be effective in alleviating OP.This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine and mechanical stimulation in the treatment of OP,which would provide a theoretical reference for prevention and treatment of OP.

Osteoporosis; Mechanical stimulation; Traditional Chinese medicine

王强松，Emial:wangqiangsong2008@163.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．05．012

国家自然科学基金重点项目（11432016）；国家自然科学基金青年基金（31500761）

2016-08-10）