重症肺炎治疗进展

汤铭阁 葛志军 陆俊杰

·综述与讲座·

重症肺炎治疗进展

汤铭阁 葛志军 陆俊杰

重症肺炎(severe pneumonia，SP)是近年来提出的一个概念。强调了疾病的严重程度以及治疗的紧迫性。与轻症肺炎相比，其在治疗方案上有很大不同。近年来SP在治疗上已取得很大进展，但其病死率仍居高不下，应该引起医务工作者的重视。本文就SP的治疗进展作一综述。

重症肺炎;治疗;炎症反应

重症肺炎(severe pneumonia，SP)是一种进展性肺部炎症，可由局部感染快速演变为全身性感染，严重脓毒症，感染性休克，多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。在所有住院的肺炎患者中，有10%～20%为SP患者而需入住重症监护室(ICU)接受治疗[1]。由于该病有较高的病死率，SP的治疗一直成为学界研究的热点。随着对疾病认识的逐渐加深，近年来在治疗上也有了较大进展。目前SP的治疗策略可以概括为生命体征的维持，抗感染治疗，免疫调节治疗，全身多器官的支持治疗[2]。

1 生命体征的维持

SP患者在入院时常伴有休克或者呼吸衰竭。研究表明，44%～83%的SP患者在入住ICU的时候即需要行机械通气[3]，50%的患者伴有感染性休克[1]。因此，首要任务即维持生命体征的稳定，包括液体复苏，血管活性药物的使用，气管插管，机械通气等。

2 抗感染治疗

抗感染治疗是SP的核心内容，主要为抗生素治疗。与轻症肺炎的抗生素升级疗法不同，SP抗生素的使用需遵循早期、联合、降阶梯的原则。有效的抗生素治疗应该越早越好，推迟使用抗生素，对患者的预后不利，病死率增加。有研究显示，SP患者4 h内给予抗生素，与4 h后给予抗生素相比，病死率明显下降[4]。Diaz-Martin等[5]证实，重症患者联合使用抗生素较使用单一抗生素，病死率下降约15%。另有研究显示，对于SP患者，使用包括大环内酯类药物在内的联合治疗较未使用组能明显降低病死率[6]。

抗生素的治疗可以分为经验性治疗和针对性治疗两个阶段。早期在明确病原学之前，临床医生需根据当地的细菌流行病学特点，耐药性，结合患者自身情况选择能够全面覆盖病原菌的药物。待有可靠的病原学检测结果，可选择窄谱、敏感、不良反应少的廉价药物。更改抗生素的时机需结合病原学检测结果和患者的临床治疗的反应。广谱抗生素的降级使用可以预防耐药菌的生成，降低药物的不良反应，降低医疗支出[7]。

经验性治疗SP，美国胸科协会(American Thoracic Society，ATS)指南建议静脉使用β-内酰胺类药物+大环内酯类或者喹诺酮类，如果患者对青霉素过敏，则建议选择喹诺酮类和氨曲南。若考虑为铜绿假单胞菌感染，治疗中应使用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类药物+环丙沙星或左氧氟沙星。

若考虑感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，应首选利奈唑胺或者万古霉素。然而近来有研究报道，利奈唑胺较万古霉素有更高的治愈率和较少的肾毒性，但两者在病死率上未见明显区别[8]。此外研究显示，在万古霉素最低抑菌浓度≥1.5 μg/ml治疗失败时，使用利奈唑胺仍有效[9]。

多数轻症肺炎患者抗生素治疗时限为7～10 d，但SP患者的抗生素使用时限并没有明确规定，应该根据患者的临床治疗反应，自身的免疫力，抗生素的抑菌或者杀菌性能，抗生素半衰期，肺炎的严重程度来综合判断。加拿大学者Hayashi等[10]分析了1 700名SP患者，一组使用抗生素7～10 d，另一组使用抗生素10～15 d，2组在病死率上差异无统计学意义(P>0.05)。但短程治疗组患者的呼吸机相关肺炎的复发率较高。这些呼吸机相关性肺炎均由非糖酵解的革兰阴性菌引起。因此，在非糖酵解的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，克雷伯杆菌)引起的肺炎均应使用较长时间的治疗。此外，若较长时间使用抗生素，还需要考虑其毒性作用。有报道指出，使用阿奇霉素可以增加心血管事件的死亡风险[11]。

3 免疫调节治疗

尽管在抗微生物治疗方面已经取得了较大的进展，但SP的病死率仍较高，波动在11%～56%[12]。为此，学者们也在不断寻找SP新的发病机制。目前认为，SP局部炎症的扩散与体内瀑布样炎性反应及抗炎反应失代偿相关。通过免疫调节而抑制体内炎性反应被看做是治疗SP的一个新举措。

3.1 糖皮质激素 糖皮质激素可以抑制炎性介质的渗出和释放。有研究显示，长程低剂量糖皮质激素的使用可以改善合并休克或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的SP患者的预后[13]。

但也有学者得出不一样的结论。有学者比较了口服40 mg泼尼松和安慰剂在治疗肺炎方面的效果，结果认为两者在病死率、住院时间方面均没有显著差异[14]。另外Salluh等[15,16]通过回顾性分析均认为，SP患者使用糖皮质激素没有益处。

关于糖皮质激素在SP治疗的使用仍没有明确的答案，还需大样本的前瞻性研究。

3.2 他汀类药物 学者们认为他汀类药物可以抑制肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6的生成，因此他汀类药物在SP治疗中的免疫调节作用成为了研究热点。Chopra等[17]认为在确诊肺炎之前就预先使用他汀类药物可以降低肺炎的病死率，而如果把SP患者纳入研究，则效果就不明显了。而且他汀药物降低病死率的机制不明确，可能是直接抗炎作用，也可能是降低了感染引起心脏事件的风险。

学者Yende等[18]通过多中心的前瞻性队列研究发现，口服他汀类药物并不能阻止肺炎向SP进展，90 d的病死率也与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。Kruger等[19]设计了一个随机对照实验，试验组口服20 mg阿托伐他汀，对照组口服安慰剂，结果认为在疾病进展和炎性反应相关的参数等方面，两组没有明显的差别。 Kwok等[20]研究认为他汀类药物在降低肺炎发病率方面的效果并不明显。Makris等[21]通过随机对照研究发现，危重患者预防性使用他汀药物并不能降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但可以降低病死率。但Papazian等[22]通过随机对照研究认为他汀类药物并不能降低呼吸机相关性肺炎患者的病死率、机械通气时间、住院天数。Novack等[23]在研究辛伐他汀降低心血管并发症的随机对照试验中，对17 802 名受试者进行了为期1.9年的随访，结果发现他汀类药物可以降低肺炎的发病率，但效果不明显。

3.3 大环内酯类药物 大环内酯类药物不仅有杀菌作用，而且具有免疫调节效果。大环内酯类药物可以激活肺泡内巨噬细胞的吞噬作用，抑制中性粒细胞向肺组织的浸润，使T细胞产生的促炎因子减少。有研究显示，使用小于抗菌剂量的大环内酯类药物可以减少细胞因子和趋化因子的生成，降低细胞浸润和黏液的分泌[24]。

所有这些免疫调节治疗的效果目前并不完全明确，还有待大样本、多中心的前瞻性研究进一步证实。

4 全身多器官的支持治疗

SP可以引起多器官功能的损害，因此在治疗过程中应密切监测各器官功能，及时采取治疗措施。较常见的肺以外的器官损害为肾前性肾衰，应补充足够液体，加强利尿，若符合透析指征，可采取连续性血液净化，既能维持体内水电解质平衡，又能清除炎性介质。有学者认为采取早期连续性血液净化治疗可以明显降低体内白介素6和降钙素原的浓度，降低气道压力，而血氧饱和度则可以明显改善，有助于保护肺组织[25]。

SP患者的能量消耗很大，尤其是机械通气患者。有研究报道，需机械通气的SP患者营养不良发生率高达60%[26]。

建议在血流动力学稳定后的24～48 h内给予肠内营养支持。研究认为肠内营养较完全肠外营养可以明显缩短机械通气时间[27]，且肠内营养患者体内免疫球蛋白及T淋巴细胞含量升高[28]。一般补充热量30～35 kcal/kg，蛋白质1～1.5 g/kg。

5 预后

SP的进展速度快，预后较轻症肺炎差。决定SP患者的预后指标包括患者的全身状态，肺炎严重程度，肾功能，机械通气与否，是否有低血压/休克，是否按照指南进行治疗等。有学者报道，依据指南进行抗感染治疗，可以提高患者的存活率，而不按照指南使用抗生素，可能会延长机械通气时间[29,30]。

此外，入住ICU的时间早晚也与患者最终的预后有关。一开始即入住ICU的患者较24～48 h后再入住的患者有着较低的病死率[31]。因此，对于诊断SP患者，建议早期入住ICU规范治疗。

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214200 江苏省宜兴市，江苏大学附属宜兴市人民医院重症医学科

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1002-7386(2016)08-1247-03

2015-09-14)