过敏性紫癜遗传易感性研究进展

燕晶晶 杜军兴 边莉

过敏性紫癜遗传易感性研究进展

燕晶晶 杜军兴 边莉

过敏性紫癜又被称为亨-许紫癜，是一种由多基因遗传决定、多种环境因素共同作用引起的由自身免疫反应介导产生的以累及毛细血管和细小血管为主的变态反应性疾病，其不仅临床表现变化多端，涉及多器官、多系统，而且其发病机制也十分复杂，至今尚未完全阐明。在关于过敏性紫癜的遗传因素对发病的影响方面，目前相关研究已发现过敏性紫癜与遗传易感性关系密切，并且发现过敏性紫癜的发病并非是单一基因发生变化的结果，而是与人类白细胞抗原(HLA)基因、人类血管紧张素转换酶(ACE)基因等相关。本文综述近些年过敏性紫癜及其重要症型过敏性紫癜性肾炎遗传易感性的研究现状。

过敏性紫癜；基因；人类白细胞抗原；人类血管紧张素转换酶

过敏性紫癜(anaphylactoid purpura, AP)，又被称为亨-许紫癜(Henoch-Sch nlein purpura, HSP)，是一种系统性血管炎，主要累及毛细血管和细小血管，由自身免疫反应介导，临床上可表现为非血小板减少性紫癜、关节炎、腹痛、胃肠道出血及多脏器受累[1]。根据所累及部位不同分为单纯型、关节型、腹型、肾型及混合型，其中肾型即过敏性紫癜性肾炎(Henoch-Schnlein purpura nephritis，HSPN)导致的后果最为严重，决定该病的远期预后。本病好发于儿童，也可累及成人。该病确切的病因病机至今尚未完全阐明，当前多认为HSP可能是具有遗传背景的个体在多种不明过敏原或感染原的作用下引发由IgA介导的系统性免疫性血管炎[2]，是遗传与环境因素共同作用的结果。随着科学技术的不断进步，研究者在对HSP的研究当中也越来越重视遗传因素的影响。目前已发现了一些与HSP、HSPN发生相关的基因，主要是HLA、ACE等基因[3]。因此，笔者对近些年来有关HSP、HSPN遗传易感性的研究现状进行了总结，现做如下论述。

1 人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因

HLA由存在于细胞表面的糖蛋白分子组成，为人类主要组织相容性复合体(MHC)，其编码基因位于人染色体6p21.3上，编码区主要包括Ⅰ类基因如HLA-A、B、C等，HLA-Ⅰ类抗原是其编码产物，主要功能是将细胞质中产生的肽呈递给CD8 T+细胞；Ⅱ类基因如HLA-DP、DR、DQ基因等，HLA-Ⅱ类抗原是其编码产物，主要功能是将胞内小囊泡中降解的肽呈递给CD4 T+细胞；Ⅲ类基因的编码产物是一些细胞因子，多与炎症反应相关，如热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70基因、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)基因等，是一类非经典的HLA基因。在完成HLA区域全部基因序列的测定和基因图谱绘制的基础之上，研究者已发现与免疫系统有关的基因占该区的39.8%[4]。既往相关研究也表明，多种自身免疫性疾病的发生与HLA基因密切相关，且该关联性大于人类基因组(genome)中其他区域与自身免疫性疾病的关联性[5]，即HLA基因是机体对疾病易感的主要遗传物质之一。

1.1 HLA-Ⅰ类基因 研究证实HLA-Ⅰ类基因A、B抗原或等位基因与HSP的关联。1977年Nyulassy等首次发现HLA-B18、B27、Bw35与HSP的相关性，之后1985年田军、1990年Arellano等和2001年Amoli等的相关研究均发现在HSP及HSPN的发病过程当中有HLA-B35的参与，说明HLA-B35是HSP发病的易感基因，而1997年韩秀萍有关HSP的研究结果显示与对照组相比，实验组HLA-B13、B35及B40抗原频率均明显增高；1990年Arellano等国外学者报道HLA-Aw19、Aw19-B35参与了HSP的发病，而1997年韩秀萍等国内学者的相关研究则显示，HSP患者HLA-A30+ 31抗原频率较对照组明显增高[6]。

1.2 HLA-Ⅱ类基因 研究发现，HSP的易感性可能与HLA-DRB1*01、DRB1*11等基因密切相关，而HSP的保护性则可能与DRB1*07基因有关；Amoli等也研究发现，在HSP患者体内，HLA-DRB1*01基因明显升高，而DRB1*07基因则明显降低；有学者通过对蒙汉儿童HSP与HLA-DRB1基因相关性进行研究，结果发现与对照组相比，汉族儿童HSP患者HLA-DRB1*01基因频率升高，DRB1*08基因频率降低，而蒙古族儿童HSP患者HLA-DRB1*11基因频率则升高，以上差异均有统计学意义，进而得出民族的不同可能引起HSP患者的易感和保护基因发生变化的推论。此外，1996年Jin等的研究显示，与对照组相比，HSP患者中HLA-DQA1* 0301等位基因明显升高，但韩秀萍等国内学者通过研究则做出了与对照组相比HLA-DQ3、DQ6基因频率明显降低的相关报道[6]。

1.3 HLA-Ⅲ类基因 HSP70基因主要包括HSP70-1、HSP70-2和HSP-hom。HSP70-2基因的1267位点表现为A/G多态性[7]，但这一现象在蛋白质的翻译过程当中并不影响氨基酸的排序，其意义主要在于对HSP70mRNA的表达产生影响，与AG以及AA型的HSP70mRNA相比，GG纯合基因型的表达相对较低，并因此造成HSP70的表达发生相应变化[8]。国内也有研究发现，与健康对照相比，HSP的患儿HSP70 mRNA水平升高[9]。既往文献研究表明，HSP70-2基因的多态性与自身免疫性疾病如强直性脊柱炎、SLE等的发生发展密切相关。

管皖珍等[10]的研究结果显示，一方面，与对照组相比，HSP组中GG纯合基因型的频率明显升高，表明GG纯合基因型可能作为某种遗传学易感因素参与了HSP的发病；另一方面，肾脏损害亚组和非肾脏损害亚组均无明显基因型频率差异，表明该多态性并不增加HSPN的易感性。

HSP70-hom +2437T/C多态位点可以导致苏氨酸(Thr)替换其493位的编码产物——蛋氨酸(Met)。相关研究表明，HSP70-hom蛋白作为分子伴侣的效率能够被苏氨酸残基(C等位基因)的中性化所减弱，而HSP70具有与HLA-Ⅰ类分子中苏氨酸结合部分相似的区域，这在一定程度上表明HSP70的肽结合特异性可能受到HSP70-hom的不同单体型的影响，从而成为疾病易感的相关因素之一[11]。

徐锦雯等[11]研究了HSP70-hom 基因+2437T/C多态性与儿童HSP的相关性，结果表明，TC和CC基因型的儿童较之TT基因型者HSP风险可增加18.83倍，表明HSP70-hom基因+2437T/C多态性与儿童HSP的发病之间具有密切关系，但研究同时表明在对肾脏的损害上，HSP70-hom多态性无明显影响。

TNF-α基因启动子上存在有许多单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点，如-308 (G/A)、-419 (G/C)及-1031 (T/G)等。既往研究表明，TNF-α基因启动子的多态性主要通过影响TNF-α的表达量、改变核蛋白或受体结合的方式来实现，在人类某些感染性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤的发病过程中发挥重要作用。

管皖珍等[10]通过研究发现，HSP组TNF-α-308位点的AA基因型及A等位基因的频率高于对照组，差异有统计学意义，提示TNF-α-308位点基因多态性与HSP易感性有相关性，此外从统计学的角度分析，与非肾脏损害亚组相比，肾损害亚组基因型的频率差异和等位基因的频率差异均无意义，此表明肾损害的发展与TNF-α-308位点基因多态性并不相关。然而，Yang等[12]为了研究TNF-α-308位点基因的多态性，在进行了将29例HSP患儿作为观察对象，并与36名健康儿童做对比的实验并对实验结果分析之后，作出了TNF-α-308位点基因多态性与HSP之间无明显关系的不同报道。

2 人类血管紧张素转换酶(ACE)基因

ACE是一种外肽酶，为金属蛋白酶的一种，主要作用是将血管紧张素Ⅰ转化成具有强烈缩血管作用的血管紧张素Ⅱ；此外ACE还能够催化具有促血管舒张作用的缓激肽水解，抑制其活性[13]。

ACE的编码基因位于染色体17q23上，包含有25个内含子和26个外显子，其16号内含子上有1个287 bp序列的插入与缺失，即ACE基因的I/D多态性[13]。人类存在II型、ID型以及DD型3种基因型。ACE基因的I/D多态性影响肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性，和心血管病、肾病的发病关系密切。

Zhou等[14]通过研究ACE基因的插入或缺失多态性，发现在HSPN中DD基因型的频率比较高，特别是HSPN的患儿存在大量蛋白尿及肉眼血尿时更加明显，而ID基因型则较常见于合并有肾功能不全的HSPN患儿，两种基因型在HSPN的缓解期也较高，推测ACE基因中基因型的缺失可能在HSPN的发生、发展中发挥一定作用。Ozkava等[15]则研究发现，DD基因型与细胞和血清中ACE的水平相关，并且可以使血管紧张素Ⅱ的水平上升，缓激肽的水平下降；赵培伟等[16]通过运用Meta分析法研究血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与过敏性紫癜及紫癜性肾炎之间的相关性，结果发现HSP及其HSPN患者携带D等位基因的频率较健康对照组增高，说明ACE基因的多态性与HSP及HSPN存在较高的相关性，推测ACE I/D的多态性可能与HSP与HSPN的发病密切相关。

3 内皮型一氧化氮合酶(endothelialNOS，eNOS)基因

eNOS是NOS重要的同工酶，主要表达于血管内皮以及血小板中等，与原生膜所包围的细胞及与细胞内的高尔基体膜联合，具有在血管内产生一氧化氮(NO)及协助调节血管的功能。

eNOS的编码基因是135 kDa的蛋白，位于染色体7q35 (R)上[17]。目前研究已发现十几种eNOS基因的多态性位点，如G894T、T-786C、A27C等。eNOS能够诱导内皮细胞活化，进而释放NO和大量细胞因子，在白细胞游走、迁移以及粘附过程当中发挥影响，此外还能影响粘附因子的活性，最终损伤血管壁、肾脏等组织。

安锦丹等[18]通过对eNOS基因多态性与成人过敏性紫癜的关系进行研究，发现与正常对照组相比，eNOS基因G-894T的多态性具有明显差异；而与非HSPN组的HSP患者相比，HSPN组的HSP患者eNOS基因G-894T的多态性无明显差异；此外还发现，与正常对照组相比，HSP/HSPN组的位于G-894T基因位点上的GG基因型以及G等位基因的频率均明显升高，提示GG基因型和G等位基因与HSP和HSPN的发病相关，而T等位基因则发挥保护作用。但Amoli等[19]的相关研究则显示，eNOS基因的G298A (G894T)位点与HSP易感性不相关。

4 P-选择素基因

P-选择素是相对分子质量为140 000的糖蛋白，为粘附分子的一种，主要存在于血管内皮细胞的Weibel-Palade 小体膜上及血小板α颗粒膜上，在受到组织胺、凝血酶、佛波酯和钙离子载体的刺激后，其迅速在质膜上表达，缺氧/再氧化或氧自由基也可诱导表达，作用主要是介导粒细胞和单核细胞在内皮细胞表面的滚动、粒细胞和单核细胞与血小板的黏附，与炎症、免疫损伤及血栓的形成等密切相关[20]。Gok等[21]的研究结果显示，HSP患者肾组织中P-选择素和外周血中P-选择素的表达均增强，且两者表达的水平呈相关性，此外，肾脏病理类型的病变部位还与P-选择素的表达相一致。Segawa等[22]的研究表明，P-选择素并不表达在健康人群肾脏上皮细胞的表面，但是表达在肾小球肾炎患者或动物模型的肾脏上皮细胞上，并且肾小球和肾小管上的表达均较为显著，此与细胞浸润密切相关。

P-选择素的编码基因位于染色体1q21～24上，所含外显子和内含子的数量分别为17个和16个。研究发现，氨基酸的改变与P-选择素基因-2123位点的基因多态性并不相关，但是P-选择素基因的转录却与P-选择素基因-2123位点的基因多态性密切相关，同时P-选择素在体内的浓度也伴随其基因转录效率的不同而变化，从而可能对某些疾病的发生与发展产生影响[23]。

李晶等[24]通过研究发现，在中国北方地区汉族儿童中P-选择素基因的启动子区-2123位点的多态性普遍存在。HSP患儿的P-选择素基因-2123位点的GG基因型的频率以及G等位基因的频率均显著高于正常对照组；与非HSPN患儿相比，HSPN患儿P-选择素基因-2123位点上的各基因型以及等位基因频率的分布均无统计学意义，表明HSP的发病或许与P-选择素基因-2123位点上的GG基因型相关。

5 纤维蛋白原(FG)基因

FG是一种由肝脏合成的具有凝血功能的大分子量糖蛋白，平常以溶解状态存在于血液当中，在有凝血因素作用下，纤维蛋白原会迅速转变成为纤维状结构，进而形成血栓以阻止出血。纤维蛋白原的生成除了与遗传和生活方式有关系以外，还是一种与炎症和应激有关的蛋白，是血栓栓塞相关疾病的危险因素，其异常升高，可引起高黏滞血症，而既往有文献报道HSP患儿的急性期存在高黏滞血症，能够促使血栓形成。

FG的编码基因位于染色体4q23～32上，基因序列含有众多变异，某些基因位点的多态性与血浆纤维蛋白原的水平密切相关[25]。Thomas等[26]通过研究吸烟者与非吸烟者β纤维蛋白原基因启动子区域的变化和血浆纤维蛋白原表达水平之间相关性，结果显示FGB-455A/G基因能够升高机体内部血浆纤维蛋白原的水平，且这一作用具有相对独立性。现在的研究大多认为，在疾病的发生过程当中，纤维蛋白原基因的多态性是通过影响血浆纤维蛋白原的水平变化而致病，并不是直接发挥调节作用。

既往研究发现正常人群纤维蛋白原β基因(FGB)-148C/T、-448G/A、-455G/A位点上的等位基因分别以T、A-、A等位基因为主，但邓琳菲等[27]通过研究HSP患儿血浆纤维蛋白原水平及基因多态性，结果却显示，HSP患儿体内FGB-448G/A位点上的GG型以及-455G/A位点上的GG型的出现频率显著增高，同时还显示，-148C/T位点上的C等位基因、-448G/A位点上的G等位基因以及FGB-455G/A位点上的G等位基因的出现频率也显著增高，此与既往研究并不相同；此外，邓琳菲等还通过对不同基因型发生HSP的OR值进行计算，得出FGB-455A/G位点上的GG型为2.39(95%CI,1.66～3.39)，进而推断该类型基因或许为导致HSP发病的危险因素之一。

6 巨噬细胞移动抑制因子(MIF)基因

MIF是一种前炎症细胞因子，多由T淋巴细胞和巨噬细胞产生，主要通过引起巨噬细胞在炎症局部浸润，并抑制其移动，同时使其分泌IL-1、TNF-α等细胞因子，进而致使肾脏损伤，而活化的巨噬细胞还可自分泌MIF，进一步加重肾组织内炎症反应，最终形成恶性循环。

人MIF的编码基因定位于染色体22q11.2，在-173(G/C)，+656(C/G)和+254(T/C)处均有多态性位点存在，并在-794处存在有CATT (5-7)串联重复序列。以上所述多态性位点中，与疾病关系最密切的是MIF-173 (G/C)位点SNPs。

郭磬等[28]研究发现，MIF-173G/C位点上在人群中检测到了3种基因型，其中突变纯合子CC型仅见于HSPN组，MIF-173G/G基因多态基因型的分布有统计学意义。与健康对照组相比，HSPN组的MIF突变基因型频率明显增高，同时患病风险24倍于正常型。该研究表明HSPN发生的易感基因之一可能是C等位基因，而MIF-173G/C的多态性参与HSPN的发生。但Amoli等[29]的研究则未发现单纯HSP组、HSPN组与健康对照组中存在MIF-173G/C多态性等位基因和基因型的差异。

7 其他基因

Amoli等[30]对HSP患者细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的基因多态性进行了研究，结果发现拥有密码子241的R/G时发生成人肾病后遗症的几率可以减少，而不携带密码子469K/E基因型的HSP患者可以减少胃肠道并发症的几率。杨军等[31]通过研究发现，甘露糖结合凝集素基因(MBL)第54号密码子的基因多态性存在是HSP易感基因的可能性。吴春蕾等[32]研究了血管紧张素原(AGT)基因多态性与HSP和HSPN之间的相关性后，发现AGTM235T基因型与中国儿童HSP、HSPN发病有关。

由上可知，HSP与遗传易感性之间的关系密切，而众多研究也从多方面提示HSP发病并非单一基因发生变化的结果。虽然个别遗传基因在不同的HSP研究当中检测结果存在差异，但这可能与种群、环境、研究对象的入选偏倚及样本量不同等因素的影响有关，今后随着人类科学技术的不断进步，通过运用最新的科技成果及更加完善、周密的实验标准进一步科学、合理的识别参与HSP发病的遗传基因，进而分析各个遗传基因之间的相互关系，及其与种群、环境等因素相互作用的致病机制将是工作的研究重点。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.034

050051 石家庄市，河北省直机关第一门诊部(燕晶晶)；河北省石家庄市中医院(杜军兴、边莉)

R 554.6

A

1002-7386(2016)24-3796-05

2016-08-02)