预防性输卵管切除的应用价值与潜在风险

郑婷婷，李爱军，白晶



预防性输卵管切除的应用价值与潜在风险

郑婷婷，李爱军△，白晶

【摘要】卵巢浆液性癌发病率呈逐年上升趋势，被视为发展最为迅猛的恶性肿瘤，临床发现时多为晚期。近年研究发现，输卵管伞端可能是女性盆腔浆液性癌前病变或癌的来源，输卵管腹膜接合部位（the fallopian tube-peritoneal junction，TPJ）可能与卵巢表面肿瘤有关。因子宫良性病变需切除子宫的绝经前女性，同时接受预防性双侧输卵管切除可能降低其患盆腔浆液性癌和卵巢表面肿瘤的风险。另外，有研究在输卵管组织发现间充质干细胞，其可作为多能干细胞新来源，并在修复生殖系统损伤中存在优势。综述盆腔肿瘤输卵管起源学说，预防性输卵管切除对盆腔良恶性病变的预防作用、术中及术后并发症，预防性输卵管切除在其他领域的应用价值，切除输卵管对卵巢功能的影响，探讨预防性输卵管切除的安全性及可行性。

【关键词】输卵管；盆腔肿瘤；间充质干细胞；预防性输卵管切除

作者单位：450000郑州大学第一附属医院妇科

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：75-79）

卵巢癌包括多种临床特点及病理特点，据美国癌症协会统计分析，卵巢癌致死率居第5位，约75%的卵巢癌患者确诊时已属晚期。虽然卵巢癌在手术和辅助治疗方面已有很大进步，但仍为死亡率最高的妇科恶性肿瘤，其中位生存期为15～23个月，5年生存率为20%。正常女性罹患卵巢癌的概率为1.7%，但携带乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变基因的女性患病率分别上升至56%和27%。目前卵巢癌的临床诊断治疗方法有限，常用方法包括妇科检查、阴道超声和血清CA125的联合检测，但是已有多项临床试验证明该三联法对卵巢癌的早期筛查无效。近年盆腔浆液性癌的输卵管起源学说备受关注，许多研究从病理学及基因分子水平为盆腔浆液性肿瘤尤其是高级别浆液性癌（high grade serous carcinoma，HGSC）输卵管起源提供了依据[1]。将治疗模式由治疗已有肿瘤转为关注肿瘤发展及来源，使预防肿瘤成为可能。因此，在对绝经前子宫良性病变或乳腺癌、卵巢癌高危（BRCA1/2突变阳性）的女性行子宫切除术的同时切除双侧输卵管这一旨在降低卵巢癌风险的策略，被称为预防性输卵管切除（prophylactic bilateral salpingectomy，PBS）或选择性/机会性输卵管切除（opportunistic salpingectomy）。另有研究提出输卵管中存在输卵管间充质干细胞（fallopian tube mesenchymal stem cell，FTMSC），其对自身生殖道损伤的修复有明显优势，为再生医学提供新的多能干细胞来源[2]。综述PBS对盆腔良恶性病变的预防作用、术中及术后并发症、在其他领域的应用价值、是否会影响卵巢功能，并进行术后受益与风险评估，探讨其安全性及可行性，初步评价FTMSC的应用前景。

1　盆腔肿瘤的输卵管起源学说

1.1盆腔浆液性癌输卵管起源学说盆腔HGSC包括卵巢HGSC及腹膜浆液性癌，其中卵巢HGSC占卵巢上皮性癌的70%。阴道癌、宫颈癌和子宫内膜癌都是由正常上皮开始经历癌前病变再到浸润性癌，但卵巢癌癌前病变从未被找到，一经发现即为高级别癌[3-4]，目前仍缺乏癌前病变组织支持。最近有研究提出卵巢HGSC可能来源于输卵管上皮[5]，打破了以往认为其完全来自卵巢自身的观点。

Piek等[6]对接受预防性双侧卵巢输卵管切除的BRCA1/2遗传变异的女性输卵管标本进行病理检查，发现了来源于输卵管远端的输卵管隐匿癌，这些隐匿性上皮内癌也被称为输卵管浆液性上皮内癌（seroustubalintraepithelialcarcinoma，STIC）。Reitsma 等[7]发现如输卵管伞末端采取“伞端全部包埋、壶腹部重点取材”即SEE-FIM取材法，其检出率可增至17%。在无BRCA突变的卵巢浆液性癌和原发性腹膜浆液性癌患者中，33%～61%存在输卵管隐匿癌[8]。研究表明，无论是高危组还是散发组（无家族史），＞50%的浆液性卵巢癌合并STIC。Carlson等[9]研究发现，原发性腹膜浆液性癌患者中有47%存在STIC。但有其他研究发现不携带基因突变的患者中早期癌发现率也很高，后来被诊断为卵巢癌和腹膜浆液性癌，这表明一部分盆腔浆液性癌来源于输卵管，与BRCA基因携带无关。

从输卵管上皮病变到盆腔浆液性癌的发展过程有如下假说：分泌细胞过度生长（secretorycelloutgrowth，SCOUT）-P53印迹-输卵管浆液上皮内病变（serous tubal intraepithelial lesion，STIL）-STIC-盆腔浆液性癌，其中可见DNA损伤标记物（γH2AX、PAX2），双链DNA标记物，细胞增殖指数变化及P53基因突变[10]。从STIC到卵巢HGSC和腹膜癌有分子水平及细胞水平证据支持：①分子学连续性。STIC与盆腔浆液性癌都存在RSF-1、Cyclin E、p16、FASN、Stathmin 1、层黏连蛋白γ1等基因表达的上调，支持输卵管起源的说法[11-12]。而在STIL和STIC中都存在层黏连蛋白γ1的过表达，意味着在这两者之间可能也有分子学关联。已证实在多种癌前病变中存在端粒缩短和γH2AX的高表达，而有研究指出，在STIC中有比HGSC中更短的端粒和γH2AX过度表达，而且STIC和卵巢癌的卵巢端粒长度不同。因此认为STIC不是从卵巢癌转移而来，而是导致卵巢癌发生的输卵管癌前病变[13]。②细胞相关性。卵巢表面和腹膜表面均被覆间皮，由此发生的肿瘤理论上应该为恶性间皮瘤，间皮细胞免疫标记物如calretinin、CK5阳性。而盆腔内浆液性癌与输卵管伞端的黏膜上皮免疫表型一致，CK7、PAX-8和HOXA家族蛋白阳性，但间皮细胞标记阴性，亦支持盆腔浆液性癌输卵管起源学说。

1.2卵巢表面肿瘤输卵管起源学说2011年有研究提出输卵管腹膜接合部位（the fallopian tubeperitoneal junction，TPJ）的细胞化生可能与卵巢表面肿瘤发生有关[14]。有研究发现细胞化生在移行区尤其可见，而且可能是Walthard细胞巢的来源，大部分TPJ中可见扩张的淋巴管及血管，与输卵管上皮基底膜关系密切，提示可能仅在显微镜下可见的极微小的侵袭性输卵管瘤很容易侵袭其他部位或在腹腔内播散。在卵巢表面上皮肿瘤中，非畸胎瘤、黏液性卵巢癌和Brenner瘤的来源更让人迷惑，它们没有苗勒管表型，最近研究提示这些黏液性肿瘤和Brenner瘤可能来源于移行区化生，提示TPJ可能与卵巢表面肿瘤的发生有关，而且TPJ在胎儿期即存在，可用来研究任何年龄段的女性，为卵巢癌来源的研究提供了另一个新的视角。

2　PBS可预防盆腔恶性疾病

2.1预防盆腔浆液性癌Kim等[15]在小鼠模型上也证实了输卵管是卵巢HGSC的起源，并且与人卵巢癌有分子学相似性；在该研究中，切除卵巢的小鼠仍有可能发生浆液性癌，但切除输卵管则能预防卵巢癌的发生。如上所述，盆腔浆液性癌的输卵管来源目前已有许多证据支持，盆腔浆液性癌可能来源于输卵管伞端，卵巢表面肿瘤可能与TPJ有关，行PBS有预防卵巢浆液性肿瘤、卵巢表面肿瘤及腹膜浆液性肿瘤的可能。

2.2预防子宫内膜异位症相关子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma，EC）和透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）绝大部分EC和CCC可能来源于子宫内膜异位症。输卵管连接宫腔及腹腔，使来自子宫内膜、宫颈、阴道以及输卵管本身的细胞和组织到达盆腔及腹腔，输卵管肌肉的收缩及其纤毛摆动，使得上述物质得以在子宫直肠陷凹及腹腔内播散。因此，PBS可阻断输卵管在子宫内膜异位症相关的EC和CCC中的异位内膜和炎症因子播散。

2.3预防盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）相关肿瘤有研究表明，输卵管的炎性损伤与细胞增殖、组织增生、假瘤样病变及不典型增生有关。该研究对目前关于PID与卵巢癌发病风险的文献进行了Meta分析，发现PID与卵巢癌的发生有关（P=0.009）[16]。一项包含了13项研究的Meta分析结果显示，输卵管结扎术可使卵巢浆液性癌和卵巢子宫内膜样癌的发生风险降低34%[17]。

3　PBS可预防盆腔良性疾病

有研究总结了单纯行全子宫切除术/绝育术后的女性，其保留的输卵管可能出现以下病变：①输卵管浆液性上皮内肿瘤（盆腔HGSC的癌前病变）；②原发性输卵管癌；③输卵管脱垂、扭转及输卵管妊娠（绝育术后）；④输卵管积水（可误诊为卵巢肿瘤、肠梗阻或盆腔静脉扩张）；⑤慢性PID；⑥输卵管炎、输卵管积脓、输卵管卵巢脓肿；⑦输卵管良性肿瘤（莫尔加尼包虫囊肿，卵巢冠囊肿）[1]。Kurman等[1]研究发现，单纯全子宫切除术/绝育术后，35.5%女性发生输卵管积水，其中7.8%的女性需要再次手术。有研究将患有子宫良性病变的围绝经期女性术中同时切除双侧输卵管者作为观察组，单纯行全子宫切除者作为对照组，随访12个月，发现观察组的盆腔包块发生率显著低于对照组，因此认为残留的输卵管是盆腔包裹性积液的重要诱发因素，子宫良性疾病行子宫切除术同时切除双侧输卵管可显著降低盆腔包块的发生率。对于因良性病变需行全子宫切除术的女性，同时行双侧输卵管切除可预防输卵管的良性病变，并应广泛推行。

4　PBS术中及术后并发症

McAlpine等[18]一项样本量为43 931例的研究对PBS的风险及并发症进行统计分析发现，在术中失血量、手术时间、住院时间、再入院率及其他并发症方面，全子宫切除术联合PBS组与单纯全子宫切除术组的差异无统计学意义。Morelli等[19]通过比较腹腔镜下全子宫切除（total laparoscopic hysterectomy，TLH）或腹腔镜辅助下阴式子宫切除联合PBS组与不联合PBS组发现，PBS并未提高并发症发生率，并且降低了因附件病变需要再次手术干预的概率。综上所述，一些良性病变行全子宫切除术联合PBS，与单纯切除子宫相比，手术并发症、术后激素水平、住院时间、经济费用方面比较差异无统计学意义，且可减少术后盆腔包块的发生率。

5　PBS在其他领域中的应用价值

5.1多能干细胞新来源2009年Jazedje等[2]首次证实输卵管组织中存在间充质干细胞（MSC）。2012 年Jazedje等[20]又报道将人FTMSC移植到骨损伤大鼠体内，可增强其骨再生能力。2013年Indumathi 等[21]对FTMSC与骨髓MSC的生物学特性进行了比较，认为FTMSC作为一种新的干细胞来源可以取代骨髓MSC用于再生医学。多能干细胞移植修复生殖系统损伤是重建生殖功能的一种新方法。

5.2新兴替代术式绝经前卵巢癌高危女性由于行双侧附件预防性切除导致过早丧失卵巢功能，引起一系列雌激素缺失的并发症，如潮热、心血管疾病、骨质疏松和泌尿生殖道萎缩等。报道称30%～40%的BRCA1/2突变携带者不愿接受预防性双侧附件切除术。预防性输卵管切除+迟发卵巢切除（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy，PSDO）作为降低患癌风险预防性行卵巢输卵管切除术（riskreducing salpingo-oophorectomy，RRSO）的替代治疗方案，提高了BRCA1/2突变携带者的依从性。Kwon 等[22]通过建立决策分析数学模型评价行双侧附件切除、双侧输卵管切除以及双侧输卵管切除合并延迟性卵巢切除3种方案对BRCA基因突变携带者的成本效益，结果显示双侧输卵管切除合并延迟性卵巢切除可获得最高的质量调整预期寿命，因而预计其可作为较理想的替代治疗方案。

6　PBS对卵巢功能的影响

卵巢功能包括生殖及内分泌功能，因卵巢功能不能直接检测，目前多采用以下指标：①激素水平[卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）、FSH/LH]；②超声下窦卵泡数、卵巢体积、卵巢基质血流指数；③更年期症状评估。目前子宫切除同时行PBS是否影响卵巢功能研究结论不一。徐颖等[23]研究发现观察组（PBS+子宫全切术）术后3个月及1年激素水平下降较对照组（单纯子宫全切术）明显，但两组差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组的卵巢收缩期峰值血流速度（PSV）、阻力指数（RI）和更年期症状较对照组明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。这表明切除输卵管有可能影响卵巢血液供应，进而影响卵巢功能，加重围绝经期症状。Bangsgaard等[24]通过观察子宫切除术后3个月及术后1年卵巢动脉的PSV、RI发现，术后PSV降低，RI升高，且合并PBS组更为显著。因此认为输卵管的切除影响卵巢血供，使卵巢功能衰退加速。Halmesmäki等[25]认为潮热为更年期特有症状，表明卵巢功能开始衰退。该研究结果表明观察组术后1年围绝经期症状发生率显著高于对照组，说明子宫全切同时切除输卵管可加剧术后的围绝经期症状。Findley等[26]的小样本、短期随访（3～6个月）研究表明，全子宫切除术同时行PBS，短期来说对卵巢功能并无影响。至于对卵巢功能的长期影响如何，因缺乏大样本长期随访资料，目前尚无明确结论。

7　结语

卵巢癌的死亡率占妇科肿瘤首位，目前尚缺乏无创手段来发现可治愈的卵巢癌癌前病变。良性病变行子宫切除术同时切除双侧输卵管，不增加住院费用及手术并发症的发生率，还有可能早期发现癌前病变，从而延长患者生命。因此，绝经前女性行全子宫切除术同时行PBS在理论上可预防输卵管、卵巢及腹膜的良恶性病变，同时也可有效避免输卵管自身的良恶性病变，亦为再生医学生殖系统修复提供新的治疗方法。然而，其对卵巢功能的影响仍需进一步研究，特别是长期影响，需要大样本、长期随访的研究来明确其降低卵巢癌风险的效果，需要建立完善的随访制度及方法（改良Kupperman评分表、WHOQOL-BREF评分、激素水平测定、绝经年龄）评估其对卵巢功能近期及远期影响。另外Tone等[27]总结分析了19篇RRSO的文献，有腹腔细胞学结果为阳性，但未发现STIC或卵巢癌的报道。分析其原因可能是存在未被发现的腹膜癌或隐匿性输卵管卵巢癌。由此，有学者认为腹腔细胞学阳性可能代表着早期未被发现的微小浸润病变和（或）腹膜癌患病风险增加的一个预测标记物。因此，SEE-FIM输卵管取材法联合盆腹腔肿瘤细胞学检查可能增加早期病变的检出率，可能会为卵巢癌输卵管来源提供更多证据支持。总之，在找到有效筛查卵巢癌的癌前病变之前，PBS是一项值得推广的策略，是安全可行的。

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[本文编辑王昕]

The Possible Advantages and Disadvantages of Prophylactic Bilateral Salpingectomy

ZHENG Ting-ting，LI Ai-jun，BAI Jing.Department of Gynecology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China Corresponding author：LI Ai-jun，E-mail：liaijunzzdx@126.com

【Abstract】The morbidity of ovarian serous cancer has been risen up in recent years.It develops rapidly to the terminal stages.Recent studies reveal that pelvic serous carcinoma or precancerosis may come from the fallopian tubal fimbria and the fallopian tube-peritoneal junction（TPJ）is possible related to the ovarian surface carcinoma.Prophylactic bilateral salpingectomy（PBS）in standard hysterectomy in premenopausal women with benign condition may be a strategy for preventing pelvic serous cancer and ovarian surface carcinoma.Besides，fallopian tube mesenchymal stem cells（FTMSC）have been found in fallopian tube，which can be a new source of multipotential stem cell.It is superior to other tissues in the reconstruction of genital system.To evaluate this procedure，we reviewed the theory of pelvic serous carcinoma associated with the fallopian tube,the effectiveness of PBS in reducing the risk of malignant or benign pelvic lesions,surgical or perioperative complications,the application of PBS in other fields as well as the effects of PBS on ovarian function.

【Keywords】Fallopian tubes；Pelvic neoplasms；Mesenchymal stem cells；Prophylactic bilateral salpingectomy

基金项目：河南省高等学校重点科研项目计划（15A320017）

通信作者：李爱军，E-mail：liaijunzzdx@126.com

收稿日期：（2015-07-19）