vaspin与妊娠期糖尿病的研究现状

唐宇平，应豪



vaspin与妊娠期糖尿病的研究现状

唐宇平，应豪△

【摘要】妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次发生或发现不同程度的糖代谢异常的一种内分泌疾病，其是严重威胁母儿健康的妊娠期常见并发症，其发病机制复杂，近年研究表明脂肪细胞因子分泌异常导致胰岛素抵抗增加可能是妊娠期糖尿病的发病机制之一。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）是新近发现的脂肪细胞因子，具有增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗等作用，与2型糖尿病及妊娠期糖尿病的关系密切，可能在妊娠期糖尿病的发生、发展中发挥重要作用。目前已有部分关于vaspin与妊娠期糖尿病关系的研究，但结果差异较大。本文综述vaspin在妊娠期的变化及其与妊娠期糖尿病的研究现状。

【关键词】内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂；糖尿病，妊娠；胰岛素抗药性；脂肪因子类；脂肪组织

作者单位：200040上海，同济大学附属第一妇婴保健院产科

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：25-28）

近年随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，肥胖的发病率呈上升趋势[1]，因此，脂肪组织的功能受到越来越多的重视。研究表明脂肪组织不仅是一个能量储存器官，也是一个重要的内分泌器官，可分泌大量的生物活性物质，也可分泌大量细胞因子。主要包括脂联素、瘦素、抵抗素、内脏脂肪素和网膜素等。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）是近年新发现的一种脂肪因子，由于在多种疾病的发病机制中具有重要作用而逐渐成为研究热点。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常见并发症，在全球范围内其发病率逐年升高[2]，我国GDM发生率达到14.7%[3]，目前多数学者认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）在GDM的发病中起重要作用，vaspin作为新近发现的脂肪细胞因子，具有胰岛素增敏作用，可能在GDM的发生、发展中发挥重要作用。现就vaspin与GDM关系的研究进展进行综述。

1　vaspin概述

vaspin是日本学者Hida等[4]发现的一种在肥胖Otsuka Long Evans Tokushima Fatty（OLETF）大鼠（由日本大冢制药株式会社德岛研究所研究培养的一种具有腹型肥胖、IR、高血压、血脂紊乱等特征的2型糖尿病模型大鼠）内脏脂肪中上调，而在不肥胖的LETO（Long-Evans Tokushima Otsuka）大鼠中下调的一种因子。其蛋白结构与丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）家族相似，是由9个α螺旋、3个β折叠以及1个反应中心环组成的蛋白，其反应中心环位于364～379位氨基酸残基处，与α1-抗胰蛋白酶有40.5%的同源性[5]。

有研究表明，vaspin在人类脂肪组织、胃、肝、胰、皮肤及db/db和C57BL/6小鼠的下丘脑中均有表达[6]。虽然在消瘦[体质量指数（BMI）＜25 kg/mm2]人群中的皮下脂肪及内脏脂肪均未检测到vaspin mRNA的表达，但在超重及肥胖患者的内脏脂肪组织中可检测到其表达[7]。同时，2009年Caminos等[8]首次报道vaspin在人类胎盘中表达，在孕早期细胞滋养层细胞及合体滋养层细胞均检测到vaspin的表达，而在孕晚期，仅合体滋养层细胞检测到vaspin的表达。

2　vaspin的生物学作用

2.1增加胰岛素敏感性Hida等[5]最早于糖尿病大鼠中发现了vaspin，并进行了一系列动物实验研究，发现肥胖小鼠给予重组vaspin处理后，其糖耐量、胰岛素敏感性明显提高，干扰了IR候选基因的表达，显著降低食物摄入量[9]，证明vaspin具有增加胰岛素敏感性和改善IR的作用。Nakatsuka等[10]发现vaspin转基因大鼠对营养性肥胖、糖耐量受损及脂肪肝有预防作用，而vaspin基因敲除鼠由于上调了内质网应激标记物而易发生糖耐量受损。

2.2调节内皮功能vaspin在血管内皮细胞中通过激活腺苷酸活化蛋白激酶来抑制脂肪因子诱导的核因子κB（NF-κB）的激活和黏附分子的表达，其是通过一种剂量依赖的方式来抑制NF-κB及其下游分子的表达，从而保护内皮细胞[11]。也有研究表明，vaspin是一种内皮细胞表面葡萄糖调节蛋白78（GRP78）/电压依赖性阴离子通道复合物的新型配体，其通过与该复合物结合在糖尿病中发挥促进细胞增殖、阻止细胞凋亡及保护血管损伤的作用[12]。同时，vaspin还可通过抑制还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶起源的活性氧的生成阻止胱天蛋白酶3（caspase-3）活性，进而抑制了丙酮醛造成的内皮细胞凋亡[13]。

2.3vaspin与炎症因子的关系Hida等[5]研究表明，给予重组vaspin的肥胖小鼠，其炎性和致糖尿病性因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达显著减少，而抗炎和糖尿病保护性因子脂联素的表达显著增加，推测vaspin可能具有调节炎性介质间平衡和抑制由细胞因子诱导的炎性反应的作用，具体机制及作用途径尚不明确，需进一步研究。

2.4vaspin有抗骨质疏松作用研究表明，vaspin可抑制人类成骨细胞的凋亡，其可上调凋亡抑制剂B淋巴细胞瘤2蛋白（Bcl-2），也可激动细胞外信号调节激酶途径，从而下调凋亡激动剂Bax，发挥其抗骨质疏松作用[14]。也有研究表明，vaspin可以抑制破骨细胞生成，其是通过抑制2种破骨细胞前体细胞（RAW264.7细胞和骨髓干细胞）的核因子激活T细胞c1的表达而发挥作用的[15]。

3　vaspin与妊娠

妊娠期在胎盘产生的多种激素的参与下，孕妇体内各器官和各系统均发生了变化。其中，性激素、胎盘功能及甲状腺功能的变化可能会对vaspin的表达产生影响[16]。

González等[16]在对影响SD大鼠vaspin表达因素的研究中发现，vaspin在妊娠期与非妊娠期大鼠的白色脂肪组织中的表达无差异，但是生长激素和甲状腺激素降低会抑制vaspin表达，提示孕期甲状腺激素的变化可能会对vaspin的表达产生影响。此后，Giomisi等[17]在对106例妊娠24～30周的妇女与106例年龄相匹配的健康非妊娠妇女的对比研究中发现，妊娠妇女血清vaspin水平更低，但未发现vaspin与BMI、血清胰岛素、定量胰岛素敏感性指标（QUICKI）相关，提示vaspin在妊娠期不能作为IR的标记。与此相反，Jia等[18]研究发现，妊娠妇女（24～28周）较非妊娠妇女血清vaspin水平高，这可能与孕周、不同的种族以及抽血时间等因素有关，有待进一步研究。

同时，随着妊娠进展，vaspin也发生着变化。有研究表明，妊娠早期vaspin在胎盘中的表达水平最低，而在妊娠晚期达到最高水平[8]。但是，Gkiomisi等[19]比较妊娠中期、晚期及产后vaspin水平时发现，人血清vaspin水平自妊娠中期到产后（40±10）d逐渐下降。可见，在妊娠期vaspin水平发生着变化，但具体如何变化有待进一步明确。

4　vaspin与GDM

GDM是严重危害母儿健康的妊娠期合并症，其不仅会增加流产、巨大儿、肩难产、新生儿黄疸、新生儿低血糖及剖宫产的发生率[20]，也会增加母体及胎儿发展为2型糖尿病的风险[21]。GDM的确切病因尚不清楚，其发生是遗传学因素和社会环境因素共同作用的结果，经典观点认为随着孕周的增加，胎盘泌乳素、糖皮质激素和孕酮等拮抗胰岛素的激素分泌增加，使母体外周组织对胰岛素的敏感性逐渐降低，若此时母体自身胰岛素分泌量不足，无法代偿上述激素导致的IR，就可能导致GDM的发生。

近年研究发现各种炎性因子及脂肪细胞因子在GDM的发生中具有重要作用，如C反应蛋白、白细胞介素6、TNF、脂联素及瘦素等[22]。已有研究证实血清vaspin水平与代谢综合征密切相关，在肥胖及2型糖尿病的成人[23-24]和儿童[25-26]中都发现vaspin水平与肥胖程度及IR呈正相关。Klöting等[7]研究发现内脏脂肪vaspin mRNA表达与BMI及体脂百分比呈正相关，而与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中的2 h血糖呈负相关；同时皮下脂肪vaspin mRNA与腰臀比、空腹血浆胰岛素水平呈负相关，提示人类脂肪中vaspin mRNA表达可能是肥胖、IR及2型糖尿病的一种补偿机制。因此，vaspin可能在GDM的发生发展中发挥重要作用。

Stepan等[27]首次发现了妊娠中期GDM患者（40例）和正常孕妇（80例）的血清vaspin水平并没有明显差别，且血清vaspin水平与胆固醇、三酰甘油、C反应蛋白及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等无关。此后，Gkiomisi等[19]比较了44例GDM（20例控制饮食，24例使用胰岛素）与44例年龄匹配的正常孕妇vaspin的表达情况，发现GDM孕妇与正常孕妇无论在妊娠中期、晚期还是产后其血清vaspin水平均无明显差异，并且vaspin水平与GDM的疾病程度无关，同时使用胰岛素治疗并不影响vaspin水平且不能作为单独预测IR的指标，提示vaspin可能与GDM的发生无关。然而，来自中国的一项研究表明，孕24～28周GDM孕妇血清vaspin水平高于正常妊娠孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05），同时GDM孕妇血清vaspin水平与血清瘦素、HOMA-IR及三酰甘油水平呈正相关，提示vaspin在GDM的发生中发挥着重要作用[18]。为此，Mm等[28]进一步对37例GDM孕妇及36例正常孕妇的血清及皮下脂肪vaspin水平的研究发现，GDM孕妇血清及皮下脂肪vaspin水平均高于正常孕妇，并且vaspin水平与新生儿体质量呈正相关，但vaspin水平与血清胰岛素及HOMAIR无关，说明vaspin可能参与GDM的发病，但其并不能反映GDM孕妇IR的严重程度。同时该研究还发现了vaspin水平在BMI正常（BMI＜25 kg/m2）和BMI升高（BMI≥25 kg/m2）孕妇中的表达存在差异。

目前已证实vaspin在大鼠及人类胎盘中均有表达[8]，并且可能通过胎盘在胎儿及母体间转运[29]，但是GDM孕妇胎盘vaspin的表达情况尚不明确。为此Huo等[30]进一步研究发现，GDM孕妇（30例）与正常孕妇（27例）胎盘vaspin mRNA及蛋白的表达无差异，这可能与该研究未考虑BMI对vaspin水平的影响有关，但GDM孕妇的血清vaspin水平较正常孕妇低。

综上，目前对vaspin与GDM关系的研究有限，且存在较大差异，可能与孕妇种族、年龄、孕周、试剂种类及GDM的严重程度有关。因此，vaspin在GDM的发生、发展中发挥何种作用，如何发生作用等仍需进一步研究。

5　结语

vaspin作为新近发现的脂肪细胞因子，具有增加胰岛素敏感性、改善IR、影响炎症因子表达、调节内皮功能及抗骨质疏松等作用，其表达于人类脂肪、胃、肝、胰、皮肤及胎盘等组织，同时随着妊娠期进展其表达水平发生着动态变化。近年越来越多的研究提示vaspin在2型糖尿病及GDM的发生、发展中起重要作用，但目前对vaspin与GDM关系的研究集中在母体血清vaspin水平的变化，并且研究结果存在较大差异，而对其与母儿关系密切的组织如脐血、皮下脂肪、内脏脂肪以及胎盘等表达情况的研究则相对较少，因此目前对vaspin在GDM发生、发展中具体机制的了解非常有限。相信随着研究的深入，vaspin在GDM发生、发展中的作用及机制将逐步得到阐明，而这也可能为GDM的预防、治疗及监测提供新的思路。

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[本文编辑秦娟]

The Research Status of Vaspin and Gestational Diabetes Mellitus

TANG Yu-ping，YING Hao.Department of Obstetrics，Shanghai First Maternity and Infant Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200040，China Corresponding author：YING Hao，E-mail：stephenying2011@126.com

【Abstract】Gestational diabetes mellitus（GDM）is defined as an endocrine metabolic disease with glycometabolism disorder in varied degrees which firstly occur or is identified during pregnancy.It is a serious but common threat to the health of mother and fetal.Recent research shows that increased insulin resistance（IR）caused by abnormal adipose cytokines secretion might be one of the pathogenesis of GDM.Vaspin（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor）,as a newly discovered adipose cytokines with insulin-sensitizing and improving insulin resistance effects,probably plays an important role in the development of type 2 diabetes and GDM.Recently,there are some researches between vaspin and GDM,but the results are different.This review is aimed to summarize the change of vaspin during pregnancy and the relationship between vaspin and GDM.

【Keywords】Vaspin；Diabetes，gestational；Insulin resistance；Adipokines；Adipose tissue

基金项目：上海市浦东新区卫生与计划生育委员会重点学科群项目（PW Zxq2014-02）；上海市科委医学重点项目（13411950700）

通信作者：应豪，E-mail：stephenying2011@126.com

收稿日期：（2015-07-03）