细胞因子与支气管哮喘

谢轶群

江苏省如皋市中医院呼吸内科 (如皋市 226500)



·综述·

细胞因子与支气管哮喘

谢轶群

江苏省如皋市中医院呼吸内科 (如皋市 226500)

【摘要】支气管哮喘是由多种细胞和和细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病，白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化因子等细胞因子在哮喘发生发展过程中发挥着重要作用。

【关键词】哮喘细胞因子

细胞因子是由各种细胞分泌的小分子多肽类因子，可以调节机体的免疫功能，某些条件下可产生病理作用，引起炎症、自身免疫病、超敏反应等，细胞因子主要包括淋巴因子、单核因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化因子、生长因子等[1]。细胞因子与哮喘有密切关系，现将白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化因子与哮喘关系进行论述。

1白细胞介素(interleukin，IL)

白细胞介素由多种细胞产生，介导多种细胞间相互作用的一类细胞因子，简称白介素，白介素在炎症反应中起重要作用，能传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T细胞、B细胞活化，目前，报道的已有30余种[2]。在哮喘发病过程中，一些白细胞介素参与抑制哮喘的发生，如IL2、IL-10、IL-12、IL-18、IL-23等，而另一些白细胞介素促进哮喘的发生，如IL- 4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-25等。本文就IL- 4、IL-5、IL-12和I-13与哮喘的相关性做一介绍。

1.1IL- 4IL- 4由Th2细胞产生，是B细胞刺激因子，IL-4促进Th2细胞分化，使Th2分泌的的细胞因子明显增多，这些细胞因子都在哮喘的疾病过程中起到促进作用，IgE被认为是介导I型变态反应重要介质，在哮喘发病过程中起着重要作用，IL- 4可促使IgE的分泌，可以将IgG或IgM转化为IgE，大量产生了IgE，从而造成了I型变态反应的发生发展，IL- 4可以与肥大细胞相互作用，IL- 4能促使肥大细胞的活化、增殖、分化、成熟，肥大细胞可以释放IL- 4到细胞外，从而激活T细胞，使T细胞产生更多的IL- 4，肥大细胞是介导I型超敏反应的重要效应细胞，是组胺等炎症介质的重要来源，从而进一步启动以及促进炎症细胞的聚集、趋化[3-5]。IL- 4对嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞等炎症细胞具有较强的趋化作用，聚集到气道炎症部位，气道内炎症细胞进一步聚集、活化，炎症增强，气道高反应性增加[6]。

1.2IL-5IL-5是由Th2细胞产生，具有调节嗜酸粒细胞的功能，能够与嗜酸粒细胞受体结合，在嗜酸粒细胞的募集、活化、趋化、成熟、黏附、浸润和凋亡过程中起着重要作用[7-9]。熊瑛等发现哮喘豚鼠IL-5、转录激活因子和信号转导子1(STAT-1)的表达、炎细胞动态变化呈正相关，IL-5可介导上皮细胞STAT-1表达，促进嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、上皮细胞等炎细胞的聚集、活化等[10]。有研究发现，IL-5正常表达的哮喘小鼠可导致非常明显的气道高反应性、气道嗜酸性粒细胞聚集及广泛的肺损害，但IL-5未表达的哮喘小鼠，未出现上述异常现象，IL-5在嗜酸性粒细胞浸润、气道高反应性及肺损害中起着关键作用[11-12]。

1.3IL-12IL-12主要由单核—巨噬细胞、B细胞产生，能抑制炎症，促进Th0细胞向Thl细胞分化，分泌IFN- 等细胞因子，同时它也能抑制Th2细胞功能，Th2细胞因子的分泌减少[13-15]。Th1分泌的细胞因子减少，Th2分泌细胞因子增加是导致哮喘发作的主要机制之一[16]。IL-12可通过上述机制抑制哮喘的炎症细胞浸润和气道高反应性[17]。有研究显示，哮喘组IL-12的血浆浓度明显低于正常对照组，IgE则显著升高，IL-12分泌减少，IgE升高，促使哮喘的发生发展[18-19]。

1.4IL-13IL-13由Th2细胞产生，与IL-4有类似生物学活性，二者调节途径基本相同，IL-13与IL-4一样，均可直接促进IgE合成[20]。IL-13可减少嗜酸性粒细胞的凋亡，从而参与哮喘炎症，以及诱导气道高反应性[21]。IL-13可促使大量的嗜酸性粒细胞在气道内浸润，并且可以诱导其它细胞因子的表达，增加气道炎症[22]，能促进产生嗜酸细胞活化趋化因子，与转化生长因子β1及血管内支生长因子，相互作用，相互影响，导致气道炎症反复迁延，IL-13还可直接诱导气道高反应发生、发展[23]，有研究表明，IL-13是形成气道高反应性的重要的细胞因子，在缺少IL-13时，即使有大量炎症粒细胞的浸润，也很难产生气道高反应性[24]。

2干扰素(interferon, IFN)

干扰素分为I型和II型，I型包括IFN-α和IFN-β，主要作用是抗病毒，一般由病毒感染刺激机体产生，II型包括IFN- ，在免疫反应中起重要作用，仅有很低的抗病毒活性，IFN- 主要由活化的Th1细胞、 CD8+CTL和NK细胞等产生[25]。有研究认为，IFN- 可以拮抗IL- 4合成，降低IgE水平，能够抑制CD23的表达，抑制Th2细胞的增殖，抑制嗜酸性细胞活化、聚集、分化，抑制STAT6信号通路，抑制IL-13的促Muc5ac基因转录作用，抑制杯状细胞化生和分泌黏液的作用，抑制炎症细胞数量，在哮喘发病的过程中具有重要的保护作用[26-28]。但有研究发现，IFN- 在哮喘的发病中存在复杂的多样化作用，其可激活CD4+T细胞分化为Th2，促进IL- 4产生，并且IFN- 与IL- 4在此过程中具有协同作用，参与了哮喘的发病，其抑制还是促进Th2的关键在于IFN- 的浓度[29-30]。低剂量IFN- 可抑制气道炎症和炎性细胞因子的分泌[31]。

3集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)

集落刺激因子是在进行造血细胞的体外研究中发现的，这类细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，根据它们不同的作用范围，分为以下4种类型，即粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)，它们对不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞起促增殖分化的作用[1]。其中，GM-CSF可由T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞等产生，其对上述细胞的功能有重要调节和促进作用[32-33]，GM-CSF促进嗜酸性粒细胞的产生、成熟、分化、活化等过程，促使中性粒细胞、巨噬细胞的分化、成熟，提高抗原特异性的Th2应答，在哮喘气道炎症的形成中发挥重要作用[34-36]。

4肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)

肿瘤坏死因子是一种能使肿瘤细胞直接坏死的细胞因子，根据来源及结构的不同，可以分为TNF-α、TNF-β两种，前者主要由单核巨噬细胞产生，后者主要由T淋巴细胞产生[1]。有研究显示，TNF-α与哮喘相关较大，TNF-α参与支气管哮喘的发作的过程，其分泌过多可引起组织免疫病理损伤及炎症介质连锁反应，引起气道痉挛、血管通透性增加、微血栓形成及气道黏膜水肿，能促进支气管活性物质的释放，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等在炎症部位聚集及活化，嗜酸性粒细胞等炎症细胞的凋亡受到抑制，气道炎症及气道高反应性持续存在，从而导致哮喘症状的产生与持续发展[37-40]。

5趋化因子(chemokines, CK)

趋化因子是能使细胞发生趋化作用的小分子细胞因子，在炎症反应和免疫应答中起着非常重要的作用，对炎性细胞具有趋化作用，根据蛋白质的一级结构可分为4大类，分别为CXC(α)趋化因子、 CC(β)趋化因子、 C(γ)趋化因子及 CX3C(δ)趋化因子[41-43]。趋化因子中与哮喘发病相关的主要是CXC和CC两大类[44-45]。趋化因子在哮喘气道炎症中发挥重要的作用，哮喘炎性细胞的激活和浸润，释放趋化因子，调控趋化因子受体的表达，诱导淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞，迁移至气道炎症部位，导致黏液分泌、气道高反应性等发生，近年来，研究较多的是嗜酸细胞趋化因子及巨噬细胞趋化因子，它们在哮喘的发生发展中发挥着重要作用[46-49]。

参考文献：

[1] 钟南山.支气管哮喘—基础与临床[M]. 北京:人民卫生出版社,2006:221-223.

[2] 马超,任少敏.白介素与支气管哮喘的关系研究进展[J]. 中国民族民间医药,2010,20(5):25-26.

[3] OCHI H,HIRANI WM,YUAN Q,et al. T helper cell type 2 cytokine-mediated comitogenic responses and CCR3 expression during differentiation of human mast cells in vitro[J]. Exp Med,1999,190(2):267-280.

[4] DEO SS, MISTRY KJ, KAKADE AM, et al. Role played by Th2 type cytokines in IgE mediated allergy and asthma[J]. Lung INDIA,2010,27:66-71.

[5] 王震,梅晓冬.白介素-4与支气管哮喘的相关性研究[J]. 国际老年医学杂志,2011,32(3):135-138.

[6] 杨学敏,史孩广,成家军,等.白介素4在支气管哮喘发病机制中的作用及其靶向治疗研究[J]. 中华哮喘杂志,2011,5(2):112-116.

[7] TAKATSU K, NAKAJIMA H. IL-5 and eosinophilia[J]. Curr 0pin Immuno,2008,20(3):288-294.

[8] LAMPINEN M. CARLSON M. HAKANSSON LD, et al. Cytokine regulated accumulation of eosinophils in inflammatory disease[J]. Allergy,2004,59:793-805.

[9] LEE JJ, ROSENBERG HF. Eosinophils in health and disease[M]. Access Online via Elsevier,2012.

[10] 熊瑛,李国平,扬礼腾,等.白介素5与转录激活因子和信号转导子1表达水平及其信号转导对支气管哮喘豚鼠气道炎症影响的研究[J]. 中华哮喘杂志,2008,2(1):41- 45.

[11] HOGAN SP, MOULD AW, YOUNG JM, et al. Cellular and molecular regulation of eosinophil trafficking to the lung. Immunol Cell Bi0l[J]. 1998,76(5):454-460.

[12] KUMAR RK, HERBERT C, WEBB DC, et al. Effects of anticytokine therapy in a mouse model of chronic asthmatic[J]. Am J Respir Crit Care Med.2004,170(10):1043-1048.

[13] 张小容.细胞因子在支气管哮喘中的作用[J]. 甘肃中医学院学报,2009,26(4):48-51.

[14] KADOWAKI N. Dendritic cells:a conductor of T cell differentiation[J]. Allergol Int,2007,56:193-199.

[15] HATTORI K, NISHIKAWA M, Watcharanurak K.et al. Sustained exogenous expression of therapeutic levels of IFN-gamma ameliorates atopic dermatitis in NC/Nga mice via Thl polarization[J]. J Immuno,2010,184:2729-2735.

[16] 饶兴愉,陈强.白介素基因多肽性与支气管哮喘研究现状[J]. 中国全科医学,2007,(14):1209-1211.

[17] 贺明,杨建民,张静.祛瘀化痰法对哮喘大鼠血管内皮细胞黏附分子及白介素12表达的影响[J]. 中国实用医药,2009,4(9):3- 4.

[18] 马雨霞,刘晓民,焦桂微. 白介素12基因多态性和支气管哮喘的相关性研究[J]. 中华哮喘杂志,2010,4(5):329-333.

[19] LEONARD P, SUR S. Interleukin-12: potential role in asthma therapy[J]. Bio Drugs,2003,17:1-7.

[20] 范新蕾,田锋,田洪德.白介素与支气管哮喘相关关系的研究进展[J]. 临沂医学专科学校学报,2005,27(1):45- 47.

[21] 徐勤枝,丁新明,李强,等.IL-13与支气管哮喘[J]. 国外医学(免疫学分册),2001,24(3):156.

[22] CHO SJ, KANG MJ, HOMER RJ, et al. Role of early growth response-1(Egr-1) in interleukin-13-induced inflammation and remodeling[J]. J Biol Chem,2006,281:8161- 8168.

[23] 王鹤翔,刘建秋.白介素13在支气管哮喘发病中的作用[J]. 黑龙江医学,2014,38(8):933-934.

[24] DAVID M, WALTER JJ, MCINTIRE GB, et al. Critical role of IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity[J]. Immunol,2001,167(8):4668- 4675.

[25] 李飞,刘剑波. 干扰素在支气管哮喘中的免疫学作用[J]. 中华哮喘杂志,2009,3(2):146-148.

[26] 李飞,刘剑波.干扰素 对支气管哮喘小鼠气道杯状细胞化生及其分泌黏蛋白Muc5ac的影响[J]. 中华结核和呼吸杂志,2008,31(7):534-535.

[27] 黄飞燕. HLA-DQA1基因多态性与儿童支气管哮喘的相关性及血清IL-4, IFN- 水平关系的研究[D]. 沪州:沪州医学院,2013:23-31.

[28] LI-WEBER M, KRAMMER PH. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives[J]. Nat Rev Immunol,2003,3(7):534-543.

[29] PECARIC-PETKOVIC T, DIDICHENKO SA, KAEMP-FER S, et al. Human basophils and eosinophils are the direct target leukocytes of the novel IL-1 family member IL-33[J]. Blood,2009,113(7):1526-1534.

[30] IL-33, IL-15, IL-4及IFN- 在小儿支气管哮喘发病中的作用[D].河北:河北医科大学,2013:28-33.

[31] 姚一楠,李和权,曹婕低剂量IFN-γ诱导哮喘小鼠气道CD4+T细胞FAS/FASL表达水平的恢复[A]. 中华医学会呼吸病学年会-2011(第十二次全国呼吸病学学术会议)论文汇编[C]. 2011:543-545.

[32] OH JW, LEE HB, KIM CR, et al. Analysis of induced sputum to examine the effects of inhaled corticosteroid on airway inflammation in children with asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,1999,82:491- 496.

[33] COXON A, TANG T, MAYADAS TN. Cytokine-activated endothelial cells delay neutrophil apoptosis in vitro and in vivo:a role for granulocyte/macrophage colony-stimulating factor[J]. J EXP Med,1999,190(7):923-934.

[34] MUESSEL MJ, SCOTT KS, FRIEDL P, et al. CCL11 and GM-CSF differentially use the Rho GTPase pathway to regulate motility of human eosinophils in a three-dimensional microenvironment[J]. J Immunol,2008,180:8354-8360.

[35] FAITH A, FERNANDEZ MH, CAULFIELD J, et al. Role of cysteinyl leukotrienes in human allergen-specific Th2 responses induced by granulocyte macrophage-colony stimulating factor[J]. Allergy,2008,63:168-175.

[36] 柳萍,周新.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与支气管哮喘的研究进展[J]. 中华哮喘杂志,2010,4(1):56-59.

[37] OETTGEN HC. Mast cells and tumour necrosis factor alpha(TNF-α):partners in crime in asthma pathogenesis[J]. Clin Immunol,2011,140(1):1-2.

[38] 方丽萍,赵明,张鹏鹏,等.难治性哮喘患者血清肿瘤坏死因于-α的表达及其与肺功能和气道炎症的关系[J]. 医学研究生学报,2014,27(1):55-57.

[39] 刘静静,谭薇,丁召磊.哮喘小鼠模型肺组织、肺泡灌洗液中TNF-α、及IL-12水平比较[J]. 潍坊医学院学报,2014,36(2):120-122.

[40] BRIGHTLING C, BERRY M, AMRANI Y, et al. Targeting TNF-α:A novel therapeutic approach for asthma.Allergy[J]. Clin Immunol,2008,121(1):5-10.

[41] SADIK CD, KIMND, LUSTER AD. Neutrophils cascading their way to intlamrnation[J]. Trends Immunol,2011,32(10):452- 460.

[42] 张如峰,杨挂文,安利国.趋化因子及其受体在炎症中作用的研究进展[J]. 国际免疫性杂志,2012,35(3):64- 66.

[43] YON VIETINGHOFF S, ASAGID M, AZAR D, et al. Defective regulation of CXER2 facilitates neutrophil release from bone marrow causing spontaneous inflammation in severely NF-kappa B-deficient mice[J]. Lmmunol,2010,185(1):670- 678.

[44] 岳欢,李燕,高婧,等.基因芯片对哮喘小鼠趋化因子及其受体差异表达的筛选与分析[J]. 遵义医学院学报,2014,37(3):286-289.

[45] 郑吉善,李昌崇.胸腺和活化调节趋化因子与支气管哮喘[J]. 国际呼吸杂志,2006,26(1):31-34.

[46] 薛涛,张艳荣.沙美特罗替卡松粉吸入剂联合孟鲁司特对支气管哮喘患儿细胞免疫及血清瘦素、嗜酸性粒细胞趋化因子、ECP、LPO的影响[J]. 中国医药导报,2013,10(34):82- 84.

[47] 李燕,郭宇,史小玲,等.HSP70/CD80 DNA疫苗通过调节趋化因子及受体对哮喘小鼠气道炎症的影响[J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2013,33(2):123-128.

[48] KOIDAS, TSUKASAKI K, TSUCHIYA T, et al. Primary T-cell lymphoma of the thyroid gland with chemokine receptors of Th1 phenotype complicating autoimmune thyroiditis[J]. Haematologica,2007,92(3):e37-e40.

[49] 周艳秋,田颖,秦芳,等.巨噬细胞衍生趋化因子启动区内基因多态性和支气管哮喘的相关性研究[J]. 中国医师杂志,2014,16(1):37- 41.

DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.034

(收稿日期：2015- 04-13)