缺血性脑卒中后白质损伤与神经血管单元的研究进展*

雷　琼，肖　海，曾　靖

(赣南医学院 1.2015级硕士研究生，江西　赣州　341000)



缺血性脑卒中后白质损伤与神经血管单元的研究进展*

雷琼1，肖海，曾靖

(赣南医学院 1.2015级硕士研究生，江西赣州341000)

摘要：缺血性脑卒中损伤是一个多环节级联效应过程，它由多种损伤机制共同参与，它不仅严重损伤灰质，还引起严重的白质损伤。近年来随着神经血管单元(neurovascular unit, NVU)概念的提出和对其认识的深入，使不同原因所导致的脑卒中均被视为大脑神经血管单元参与的反应损伤过程。为了对神经血管单元损伤与保护机制的更深入全面的理解，为缺血后脑卒中的治疗靶点提供依据，本文将从白质与NVU的损伤和保护机制进行阐述。

关键词：脑卒中；白质损伤；NVU；机制

脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascular accident, CVA)，以急性起病，局灶性弥漫性脑功能缺失为特征[1-2]，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑实质而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性脑卒中。缺血性脑卒中的发病率高于出血性卒中，缺血性卒中占脑卒中的60%～80%，脑卒中是威胁人类健康的疾病，具有患病率高、复发率高、致残率高、死亡率高的特点。近年的研究表明缺血脑卒中的损伤机制主要涉及脑缺血缺氧后能量供应不足、合成障碍，氧化应激，兴奋性毒性氨基酸的作用，免疫炎性反应[3-4]，钙超载[5-6]以及游离锌离子浓度升高和低氧诱导因子-1的激活[7]等。缺血性脑卒中主要导致脑实质损伤。近年来，不同原因所导致的脑卒中均被视为大脑NVU参与的反应损伤过程。反应累及神经元及其支持系统，包括小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞，以及神经元轴突和为神经组织提供能量的微血管的内皮细胞及缝隙连接、紧密连接，水通道，周细胞(pericyte)等。以往对脑卒中的研究主要倾向于灰质神经元及部分白质成分；而据近年国内外文献报道，对白质损伤的机制的深入研究对脑卒中的恢复意义重大：白质在啮齿动物脑体积中占10%，而在人体中占大脑体积的50%左右，用对啮齿动物的研究来评估人体脑卒中需更进一步深入的探讨；越来越多的研究表明，周细胞在缺血性脑卒中的各种损伤和保护机制中扮演了越来越重要的作用。脑卒中的内源性保护与损伤机制复杂，故对其治疗方面的研究亦层出不穷，但尚未发现特效疗法，不过近年也有新的进展。

1白质的损伤与保护

脑卒中不仅严重损伤大脑灰质，还严重损伤白质。以往更加注重对大脑灰质的研究，而不够重视对白质损伤的作用，但在治疗上来看，就算灰质从损伤中恢复，而未对白质的损伤进行及时挽救，患者的治疗难以取得理想的效果。故应更加重视对白质损伤机制的深入理解，及时尽量恢复白质的功能。白质的损伤，主要影响髓磷脂的结构和轴突骨架的完整性以及少突胶质细胞信号转导等[8-11]。

1.1脑白质的损伤

1.1.1脑白质损伤与谷氨酸及其受体谷氨酸受体(glutamate receptor,GluR)包括离子型(iGluR)与代谢型(mGluR)两类。iGluR为配体门控的离子通道；包括α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)3个亚型。mGluR为G蛋白耦联受体，Matute C等[12]研究发现iGluR、mGluR在白质中均有分布。谷氨酸(glutamate,Glu)介导的轴索损伤、脱髓鞘以及细胞死亡是引起白质病变的重要过程。缺血缺氧后，ATP供给障碍，减慢谷氨酸的摄取或使钠离子依赖性的谷氨酸转运体反向转运，致细胞外兴奋性毒性氨基酸的增多，重摄取障碍，进而引起Glu的平衡紊乱；释放的Glu增多，激活轴突和少突胶质细胞表面的GluR，引起钙的大量内流，内质网应激、氧化应激、钙超载，进一步诱导少突胶质细胞的凋亡[13]和大面积脱髓鞘[14]。

1.1.2脑白质损伤与凝血酶正常情况下，凝血酶激活后，与其受体结合，启动机体凝血途径，在出血性脑卒中中，凝血酶被过度激活，则产生神经毒性，过度激活是凝血酶在与受体结合的过程中，通过升高胞内钙离子浓度而启动钙离子介导的依赖caspase和不依赖caspase的脑细胞凋亡[15]。同时激活金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)，溶解多种细胞外蛋白，增加血脑屏障通透性，加重脑水肿；凝血酶还可引起神经炎症反应，损伤大脑白质，有研究表明，白质损伤的主要因素是神经炎症反应，凝血酶本身是一种趋化因子，可引起炎性细胞浸润[16]。Walker等[17]研究发现，小鼠缺血再灌注后，活化的星形胶质细胞表达MMP-2，可导致髓磷脂细胞减少，MMP抑制剂可减少星形胶质细胞增生，减轻髓磷脂细胞损害，但不能减轻少突胶质细胞损害，少突胶质细胞损伤是非MMP途径。

1.2白质的保护

1.2.1大脑白质的保护与CXCL12有研究表明[18]，CXCL12具有神经白质保护作用。缺血1周后，用CXCL12治疗有保护缺血区周围髓鞘的完整性和增加血小板来源的生长因子-α(platelet-derived growth factor receptor-α,PDGF-α)受体数目，并促进前体少突细胞向缺血区的迁移，CXCL12 的受体CXCR4在少突胶质细胞的增殖中起了重要作用。相对于当前所用药物，该药物治疗时间窗更长。

1.2.2大脑白质的保护与Rh-EPO脑室周围白质损伤(periventricular white matter damage，PWMD)是早产儿脑白质损伤的主要神经病理学形式，已成为早产儿脑瘫、智力障碍等神经系统后遗症的主要原因之一。目前，由于早产儿脑白质损伤的发病机制目前不太清楚，缺氧缺血是早产儿PWMD发生的两个主要病因之一，所以治疗尚无特效药，但据朱丽华等[19]研究发现Rh-EPO(recombinant human erythropoietin，Rh-EPO)在未成熟脑白质损伤后促进内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)募集及促进血管新生成反应，且微小动脉标志表达多于微小静脉。

1.2.3白质的保护与CD4+/CD25+调节性脑卒中后，大量氧自由基和补体的产生与释放，诱发一系列炎性因子的产生，而CD4+/CD25+调节性T细胞的移植，可明显负性调节炎性反应[20]，发挥白质保护作用。

1.2.4其他分子的白质保护作用神经节苷酯在脑白质中含量较多，临床研究证实其有促进神经再生和发育的作用；神经调节素1-β(NRG-1β) 对少突胶质细胞及前体细胞的存活、生长、增殖、分化及髓鞘形成能力均密切相关，研究表明NRH-1β对白质有保护作用[21]，早期应用广谱的MMP抑制剂能降低血脑屏障的通透性和中性粒细胞的浸润，从而减轻白质损伤[22]。

2周细胞的内源性保护机制

周细胞是一种主要覆盖于毛细血管、小动脉、小静脉内皮细胞的管腔外表面[23]，且多定位于内皮细胞紧密连接分布的区域[24]，周细胞在众多器官中均有分布，但脑和视网膜等处的周细胞与内皮细胞的数量的比例最高，它是血脑屏障的重要组成部分，其形态随着分布的组织的不同而不同，这预示它可能具有多重潜在作用[25]。脑周细胞呈多态性，通常为星形，其胞体呈球形或卵圆形，内含一个大而圆的细胞核[26]。脑卒中后，它对神经血管单元的保护作用不是单一的，而是相互作用的结果。

2.1周细胞的损伤作用

2.1.1目前国内外鲜见报道有关周细胞损伤后的副作用，仅仅有Goritz C 认为脑损伤后表达血小板源性生长因子受体-β的周细胞是形成瘢痕的主要原因，但该报道颇有争议[27]。

2.2周细胞的保护功能

2.2.1周细胞对血脑屏障和神经血管单元的调节作用Azadeh Reyahi等[28]认为脑周细胞通过Foxf 2维持血脑屏障的正常功能。脑周细胞Foxf 2基因缺失可以导致血小板源性生长因子合成明显合成减少，Tgfb-Smad 2/3信号通路减弱Smad1/5和p38磷酸化增强。Hermann DM等[29]认为在脑卒中的免疫炎症刺激下，周细胞参与NVU中的免疫应答反应的机制复杂多样，有抗原提呈、分泌免疫活性物质、巨噬细胞样活性、调节白细胞浸润等，通过这些作用来维持颅内内环境的平衡。

2.2.2周细胞对微血管的作用卒中后，如果脑微血管能及时再生或者收缩的血管能扩张，将极大的促进脑功能的恢复。Theodor Burdyga 等观察发现Ca2+浓度的改变可以促使周细胞的伸缩从而调节微血管的直径，从而调节卒中后血流量[30]。卒中后，由于氧化应激诱导的一系列炎症反应，神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞等多种细胞上调VEGF mRNA 的表达、分泌VEGF，PDGF-B等蛋白[31]，周细胞在自分泌或旁分泌的VEGF等的作用下促进NVU的重建。周细胞在阻止血管内皮退化过程中也发挥积极作用，Rūta Motiejūnait⊇ 研究发现周细胞加速溶血磷脂的代谢而阻止血管内皮细胞的退化[32]。此外，周细胞还能通过MRIP(myosin phosphatase-RhoA interacting protein,MRIP)对细胞膜骨架蛋白的相互作用而调控内皮细胞的周期进程，Jennifer T等[33]建立毛细血管形成的三维模型，观察到MRIP沉默表达促进血管网形成，内皮细胞出芽增殖。另外，周细胞还参与缺血后血管微环境的构建。缺血可刺激内源性神经干细胞以促进神经再生[13]。

2.2.3周细胞的干细胞特性细胞追踪研究发现，周细胞来源于神经外胚层，而别的解剖部位的周细胞多源于中胚层，它们具有异质性[34]，周细胞是潜在的多能干细胞，Ilknur Özen等[35]在研究中证实在卒中诱导下，周细胞可以增殖，从微血管阿米巴样运动迁移到脑实质缺血区，还可以表达小胶质细胞的表面标志galectin-3(GAL-3) 和RGS5(在人类中)。在周细胞与血管内皮细胞共培养中发现，血管内皮生长的更快，而Ishitsuka K等[36]研究证明在低氧条件下，周细胞能分泌神经生长因子，为神经元提供营养，周细胞还能增加NT-3 的表达，通过TrkC-Erk1/2途径上调星形胶质细胞分泌的NGF，促进神经元存活。

3小胶质细胞

小胶质细胞(microglai,MG)是中枢神经系统内的固有免疫细胞，来源于中胚层，约占胶质细胞的5%～20%。在中枢神经系统起着支持、营养、保护和修复等重要作用并且在宿主防御和组织修复中扮演关键的角色[37]，小胶质细胞目前被认为是脑内的巨噬细胞[38]，小胶质细胞在受到轻微刺激时即被迅速活化，缺氧诱导因子-1(IHF-1)和氧化应激释放的活性氧自由基等既可迅速活化MG[39]，脑缺血缺氧环境诱导小胶质细胞HIF-1α 表达上调，并通过Beclin1信号通路启动自噬途径，导致细胞的炎症和死亡效应，并进一步加重了神经功能损伤。干扰自噬途径，可以抑制小胶质细胞的炎症和死亡效应[40]。根据其免疫反应性将其分为M1即经典激活型和M2旁路激活型[41]，M1既可促进炎症介质IL-6，INF-β和自由基等的释放而发挥促炎作用，又可以降解基质金属蛋白酶MMPs[42]，MMP是一种能够降解多种细胞外蛋白并参与细胞外基质重塑的一种蛋白质，主要以非活性形式存在于细胞液中，参与胶原蛋白的降解，M1降解 MMPs后血脑屏障的通透性增大[43]；M2具有抗炎作用，M1使血脑屏障通透性增大后，选择性激活M2，使M2分泌抗炎因子IL-10，TNF-β，IL-13等[41]，起抗炎及促进组织修复作用。

4星形胶质细胞

星形胶质细胞是脑功能的重要调控因子，近年来，星形胶质细胞被认为同样参与了突触的形成(即突触包括突触前末梢、突触后末梢及星形胶质细胞)，最新研究表明[44]，星形胶质细胞对神经元信号的传递具有双向性：星形胶质细胞在各种刺激下，选择性激活其亚型的同型受体，此外，它还选择性的调控同亚型神经轴突的突触。

5少突胶质细胞

缺血性脑卒中后，神经元轴突脱髓鞘是引起神经元功能障碍的重要原因之一，这其中主要涉及到少突胶质细胞的损伤，少突胶质细胞的主要功能是在中枢神经系统中包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助神经电信号的跳跃式高效传递，维持和保护神经元的正常功能。轴突和少突胶质细胞功能单元的组成都表现出对缺氧或缺血迅速的结构损伤，一个少突胶质细胞能形成多个轴突的髓鞘，仅损伤一个少突胶质细胞就能引起许多神经元信号通路功能障碍。包膜上有众多跨膜蛋白和表面蛋白用以维持髓鞘的致密稳定结构[45]。少突胶质细胞的异常除导致中枢神经系统脱髓鞘病变之外，还可导致神经元损伤或精神类疾病，甚至可以引发脑肿瘤。近年有研究表明，骨髓单个核细胞的移植可以减少少突胶质细胞的凋亡[46]。

6展望

随着NVU的提出，医疗研究者对脑卒中有了新的认识，即脑卒中的损伤是一个复杂的过程，是多种因素、多环节、多靶点共同作用的结果，因此，治疗脑缺血后功能恢复也是一个复杂的过程，需要多环节、多靶点来调控损伤过程。在该损伤过程中，周细胞表现出多方面，多环节的内源性保护作用。在治疗上，保守治疗对重症脑卒中患者用生理性水代谢功能辅助脱水，确为有效治疗手段[47];溶栓抗炎是脑卒中早期基础治疗，阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑卒中，可更好改善患者神经功能状态，促进患者hs-CRP的改善，提升疗效，是临床治疗进展性脑卒中的有效方法[48]；细胞移植治疗前景可观，也是未来潜在治疗方向[20]。在恢复期，复方中药制剂显示出其多靶点、多环节的治疗优势，在促进脑功能恢复中发挥关键作用，为选择多靶点的新治疗方式提供可能, 血必净对脑卒中患者炎症反应具有较好的控制作用。在一定剂量范围内，随着使用剂量或次数的增加，炎症反应控制效果越好[49];大柴胡汤加减联合传统西医疗法治疗脑卒中可改善患者的中医临床症状及神经功能缺损症状[50]。但是目前大多数中药制剂的作用机制还不太清楚。治疗效果也缺乏特效，还有部分药物在动物实验时效果较明显，但用于中风患者，效果却并不如人意。对于缺血性脑卒中的恢复血流灌注以期达到最佳疗效的时间也尚无定论。鉴于病程的级联，多环节反应，单一的药物难以奏效，故联合应用中药复方制剂实为必要，但是具体实施时间，选择联用的药物等尚不明确，仍需要进行大量的动物试验及临床研究进一步探索。

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White Matter Injury After Ischemic Cerebral Stroke and the Research Process of Neural Vascular Unite

LEIQiong1,XIAOHai,ZENGJing

(GannanMedicalUniversity1.GraduateStudentofGrade2015,Ganzhou,Jiangxi341000)

Abstract：Ischemic stroke damage process is a cascading effect. A variety of mechanisms take part in it, whitch causes not only a serious damage of gray matter, but also severe white matter damage. In recent years, as the neurovascular unit (NVU) concept being put forward and understood deeply, it makes stroke caused by different reasons be regarded as the damage process involved in the reaction of brain blood vessels units. Comprehensive understanding of NVU damage and protection mechanisms provides the basis directly for therapeutic targets about ischemia stroke. This article will depict the damage and protection mechanisms of white matter and NVU.

Key words:cerebral stroke; white matter injury; NVU; mechanism

*基金项目：国家自然科学基金项目(NO：81160399)

通讯作者：曾靖，男，教授，硕士生导师，主要从事神经精神药理研究。E-mail：zengjing61@hotmail.com

中图分类号：R743.3

文献标志码：A

文章编号：1001-5779(2016)02-0314-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.053

(收稿日期：2016-01-14)(责任编辑：敖慧斌)