复发转移乳腺癌内分泌治疗的研究进展

仇英燃　梁　栋



复发转移乳腺癌内分泌治疗的研究进展

仇英燃1梁栋2

复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量和延长生存时间，内分泌治疗以其不良作用小、缓解率相对较高的优点更易被复发转移乳腺癌的患者所接受。美国国家综合癌症网络(NCCN)更新了对复发转移乳腺癌的治疗方案，针对这一最新方案，就卵巢去势、附加激素药物治疗、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性雌激素受体下调剂(SERDs)和芳香化酶抑制剂(AIs)等内分泌治疗复发转移乳腺癌的研究进行综述。

乳腺癌；复发转移；内分泌治疗

复发转移乳腺癌的治疗首先要考虑的是改善患者的生活质量和延长患者的生存时间，NCCN指南中指出雌激素抗体(ER)和(或)孕激素抗体(PR)阳性的乳腺癌患者适合内分泌治疗，所以激素受体阳性的复发转移乳腺癌患者的一个重要治疗手段是内分泌治疗。2015年3月11日NCCN发布的《乳腺癌临床实践指南》2015年第2版中，更新了对复发转移乳腺癌的绝经前和绝经后的内分泌治疗方案。《指南》中指出：①近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经前患者，建议卵巢去势，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗；1年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者，建议卵巢去势，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗，也可给予SERMs(他莫昔芬、托瑞米芬)治疗。②近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展；1年内未接受内分泌治疗的绝经后患者，建议予AIs(阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)或SERMs或SERDs(氟维司群)治疗。③在ER/PR均阴性的情况下，患者如不是激素难治性乳腺癌，仅为骨或软组织的转移或无症状的内脏转移仍可考虑采用内分泌治疗。

1　复发转移乳腺癌内分泌治疗的药物、手段与其作用机制

乳腺癌的内分泌治疗药物和手段根据作用机制的不同分为卵巢去势、附加激素药物治疗、SERMs、SERDs和AIs。

1.1卵巢去势卵巢去势包括手术去势、放疗去势和药物去势。手术去势因其不可逆性在实行过程中有一定局限性。药物去势因其操作简单和可逆性等优点已基本取代远期不良反应大的放疗去势。药物去势的药物主要指促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，戈舍瑞林是GnRH类似物的代表药物。GnRH类似物能竞争性的结合垂体上的GnRH受体，来抑制垂体释放促性腺激素，继而抑制卵巢雌激素的合成。另外，GnRH类似物还可以通过负反馈调节作用来抑制下丘脑释放GnRH。

1.2附加激素药物治疗附加激素药物治疗包括雌激素、雄激素和孕激素等的治疗，但目前临床上主要在使用的是孕激素治疗。孕激素常用药物为甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮。孕激素主要通过负反馈调节作用，抑制下丘脑释放GnRH，继而抑制卵巢雌激素的合成，孕激素也可通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌来抑制肾上腺皮质雌激素的分泌。

1.3SERMs和SERDsSERMs包括他莫昔芬(TAM)和托瑞米芬(TOR)，其作用机制为竞争性地结合ER，抑制雌激素的作用，从而使癌细胞的分裂停留在第一个间期，抑制癌细胞增殖。SERDs的药物为氟维司群(FUL)，FUL是一种新型的ER拮抗剂，与ER有很强的亲和力，能与内源性和外源性的雌激素竞争性地结合ER，使肿瘤细胞膜上的ER下调。

1.4AIsAIs根据合成时间分为第一代、第二代和第三代，第三代AIs因其作用显著、不良反应相对较轻已经基本替代第一代和第二代AIs。第三代AIs包括非甾体类的阿那曲唑和来曲唑，甾体类的依西美坦。非甾体类与甾体类AIs通过与芳香化酶可逆与不可逆的结合来阻断除卵巢外周围组织产生雌激素的通路，达到抑制肿瘤生长的目的。

2　复发转移乳腺癌内分泌治疗药物的研究进展

2.1卵巢去势联合用药2014年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)发布了TEXT和SOFT试验的结果，和之后圣安东尼奥乳腺癌会议发布的SOFTIII期研究结果相似的是卵巢去势联合依西美坦的效果好于联合TAM。但这两个试验都是针对的绝经前、激素受体阳性的早期乳腺癌患者。澳大利亚针对绝经前、雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者的ABCSG-12试验[1]研究结果提示，戈舍瑞林联合阿那曲唑的无病生存时间(DFS)与戈舍瑞林联合TAM无明显差异。对于绝经前晚期乳腺癌患者是使用卵巢去势联合TAM还是AIs，资料比较有限。王玲等[2]研究显示戈舍瑞林联合三苯氧胺TAM在治疗激素受体阳性的绝经前转移性乳腺癌患者方面上疗效好，不良作用小。刘洋等[3]的研究是戈舍瑞林联合依西美坦治疗绝经前及围绝经期晚期乳腺癌的耐受性比较好，疗效确切。陈德滇等[4]的研究结果为68例绝经前伴中、高危复发转移因素乳腺癌患者的DFS为97.1%，OS为98.5%，提示戈舍瑞林联合阿那曲唑可以作为一线治疗药物，不良反应小。姚舒洋等[5]则研究了戈舍瑞林联合来曲唑来治疗绝经前转移性乳腺癌的患者，结果显示客观缓解率为21.1 %，临床获益率为71.1 %，中位疾病无进展时间 (PFS) 为10个月，OS为40个月，证明此种方案有效安全。

2.2TAM和TOR卢强[6]研究了关于TAM和TOR治疗复发转移乳腺癌的疗效和出现的肝功能损害方面的问题，结果显示在治疗12个月后，两者在疗效和肝功能影响上无显著差异，TOR具有改善血脂的作用。在经济学上林燕等[7]的研究结果为以三个月为标准TAM组成本为90.3元，TOR组成本为809.52元，从经济上考虑TAM明显优于TOR。

2.3第三代AIs程凯等[8～10]分别对依西美坦、来曲唑、阿那曲唑对于绝经后妇女乳腺癌的疗效进行了系统评价，评价显示对于绝经后复发转移的乳腺癌患者，依西美坦在近期客观反应率(ORR)上优于TAM，与来曲唑、 阿那曲唑相差不大，在远期疗效上与他莫昔芬相差不大，阿那曲唑在近远期疗效上与TAM相差不大，来曲唑在远期OS、DFS和ORR上均优于TAM。张少华等[11]对于三种AIs是否存在交叉耐性进行研究，结果显示三种第三代AIs之间不存在交叉耐药，使用一种失败后可以选择另一种第三代AIs。对于第三代AIs治疗失败情况下的解救治疗，马焱等[12]回顾性分析了87例孕激素解救第三代AIs治疗失败的复发转移的乳腺癌患者，其中临床获益率为21.8%，中位无进展生存期(PFS)为3个月，最长PFS为14个月，解救有效率为5.7%。结果显示孕激素是第三代AIs治疗失败的解救治疗的优秀选择。另外，研究显示甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮这两种常用孕激素药物在解救疗效上无明显差异。

2.4FULCONFIRM[13，14]研究结果示500mgFUL的中位疾病进展时间(TTP)为6.5个月，总生存期(OS)为26.4 个月，250mgFUL的TTP为5.5个月，OS为22.3个月，有统计学意义。该研究结果已被NCCN指南收入。国内的某些研究也证实FUL为治疗转移性乳腺癌 (MBC)患者的有效内分泌治疗药物。如张彦等[15]回顾性地分析了24位受体阳性MBC患者接受FUL治疗，直至肿瘤进展。其中中位TTP为4.4个月,ORR为8.3%(2/24)，临床获益率为 25.0%。朱雯等[16]回顾性分析了3例男性乳腺癌患者接受术后FUL治疗的情况，其中2例ER、PR阳性,1例阴性,结果为ER、PR阳性的患者的TTP、OS优于ER、PR阴性的患者,研究显示FUL也可作为激素受体阳性的男性乳腺癌内分泌的治疗药物。

2.5依维莫司的联合用药2015年发布的NCCN指南建议，绝经后激素受体阳性、第三代非甾体类AIs治疗失败的乳腺癌患者采用依维莫司联合依西美坦以延长生存时间。依维莫司是新型的口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，是一种新的靶向治疗药物。2012年的BOLERO-2试验(口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2)是一项多中心、随机、双盲三期临床试验，比较mTOR(10mg/d)联合依西美坦(25mg/d)与安慰剂联合依西美坦，在治疗绝经后激素受体阳性、第三代非甾体类AIs治疗失败的乳腺癌患者中的疗效。中位随访18个月后，联合组为DFS为7.8个月，依西美坦单药组为3.2个月，所以依维莫司联合依西美坦，可以显著提高绝经后激素受体阳性、第三代非甾体类AIs治疗失败的乳腺癌患者的DFS。

3　复发转移乳腺癌内分泌治疗的研究方向

NCCN指南的不断更新使得转移复发乳腺癌的内分泌治疗更具体化与明确化。随着新的治疗方案不断被提出，新型低毒药物的临床应用，相信对于提高复发转移乳腺癌患者的生活质量，减少不良反应，延长生存时间有重大作用。今后的研究方向在于对1年内未接受过内分泌治疗的绝经前复发转移乳腺癌患者卵巢去势的最佳联合药物、第三代AIs三种药物之间的平行对比的具体数据。

[1]GnantM，MlineritschB，SchippingerW，etal.Long-termfollow-upinABCSG-12:significantlyimprovedoverallsurvivalwithadjuvantzoledronicacidinpremenopausalpatientswithhormone-receptor-positiveearlybreastcancer.In34thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium(AbstrS1-2)；SanAntonio，TX，2011.

[2]王玲,董桂芝,杜朝晖,等. 药物性卵巢去势在绝经前转移性乳腺癌患者中的应用[J]. 实用药物与临床,2015,18(1):9-12.

[3]刘洋,田欣,吴荣. 戈舍瑞林联合依西美坦治疗绝经前及围绝经期复发转移性乳腺癌的疗效分析[J]. 实用药物与临床,2014,17(11):1435-1439.

[4]陈德滇,黄胜,周绍强,等. 戈舍瑞林联合阿那曲唑作为一线内分泌方案治疗绝经前伴中、高危复发转移因素乳腺癌的临床研究[J]. 中国癌症杂志,2011,21(3):225-227.

[5]姚舒洋,徐兵河. 戈舍瑞林联合来曲唑治疗晚期绝经前乳腺癌的临床疗效研究[J]. 中国全科医学,2012,15(1C):259-261.

[6]卢强. 他莫昔芬与托瑞米芬治疗复发或转移性乳腺癌的临床对比研究[J]. 当代医学,2011,17(26):128-129.

[7]林燕,陶红慧,严楚顺,等. 他莫昔芬与托瑞米芬治疗乳腺癌的经济学分析[J]. 中国医院用药评价与分析,2012,12(4):330-332.

[8]程凯,徐珽,胡海波,等. 依西美坦治疗绝经后妇女乳腺癌疗效的系统评价[J]. 中国循证医学杂志,2009,9(11):1220-1225.

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[10]程凯,徐珽,胡海波,等. 来曲唑治疗绝经后妇女乳腺癌疗效的系统评价[J]. 中国药房,2010,21(14):1302-1305.

[11]张少华,江泽飞,宋三泰,等. 芳香化酶抑制剂不同顺序治疗转移性乳腺癌的临床研究[J]. 中国癌症杂志,2010,20(5):385-389.

[12]马焱,吴世凯,孟祥颖,等. 孕激素类药物解救治疗芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌的临床研究[J]. 中国肿瘤临床,2012,39(8):443-446.

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[15]张彦,王军华,孙红,等. 氟维司群治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安全性[J]. 中国实用医药,2014,9(21):1-3.

[16]朱雯,张晓琳,李娜. 氟维司群在男性乳腺癌中的应用探讨[J]. 中国医药导刊,2014,16(4):691-693.

1.山东中医药大学临床学院硕士研究生七年制2009级(济南 250014)；2.山东中医药大学附属医院乳腺甲状腺外科(济南 250014)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.07.073

1003-8914(2016)-07-1052-03

(本文校对：李曙远2015-06-25)