Nephrin的特征及其与糖尿病的关系▲

周 嘉 黄 松

(广西医科大学第一附属医院内分泌科，南宁市 530021，E-mail：ab0851@163.com)

综 述

Nephrin的特征及其与糖尿病的关系▲

周 嘉 黄 松

(广西医科大学第一附属医院内分泌科，南宁市 530021，E-mail：ab0851@163.com)

Nephrin是第一个被证实的肾小球裂孔隔膜上的跨膜蛋白，在维持肾小球滤过屏障完整性及其正常功能中起关键作用。近期发现胰岛细胞中也存在Nephrin和CD2相关蛋白等足细胞裂孔隔膜的关键蛋白的表达。由于胰岛的血管网类似于肾小球，因此进一步研究Nephrin的结构、功能及其与糖尿病的关系，有助于更好地了解糖尿病及其并发症的发生机制。

Nephrin；糖尿病；糖尿病肾病；胰岛B细胞；胰岛内皮细胞；综述

1998年Tryggvason领导的团队首先确定了一种位于足细胞裂孔隔膜上的关键结构蛋白——Nephrin，为细胞黏附分子中免疫球蛋白超家族成员，对维持肾小球滤过屏障的完整性起关键作用，防止蛋白质由尿液漏出[1]，其基因突变可引起芬兰型先天性肾病综合征。近期发现胰岛细胞也存在Nephrin和CD2相关蛋白(CD 2-associated protein，CD2-AP)等足细胞裂孔隔膜关键蛋白的表达。鉴于胰岛的血管网类似于肾小球，本文就Nephrin分子结构、分布、功能及其与糖尿病的关系进行综述。

1 Nephrin的分子结构、分布及功能

1.1 Nephrin的分子结构 人类Nephrin由染色体19q13.1上的Nphs1基因编码，除肾小球，还存在于脑、胰腺、睾丸、心脏、脾脏和淋巴结等组织，有29个外显子[2]，由1 241个氨基酸组成，分子量约为135 kD，含胞内区、跨膜区和胞外区3个功能域。胞内区含9个酪氨酸(Tyrosine，Tyr)残基，其中Tyr1176、Tyr1193、Tyr1210具有被细胞内酪氨酸激酶Src磷酸化的潜力，与含SH2、SH3结构的结合蛋白的亲和力显著增加，参与多种细胞信号转导[3]。胞外区含8个免疫球蛋白重复序列(Ig区)、1个间隔区域及1个Ⅲ型纤维蛋白区域。每个Ig区含2个半胱氨酸残基，可与Nephrin分子或其他蛋白形成二硫键，与对侧足突的Nephrin分子或与其他裂孔隔膜蛋白发生嗜同性或异性结合，从而在裂孔隔膜上形成“拉链状结构”[1，4]。且胞外区还有10个潜在的N-糖基化位点，是其在胞膜折叠、定位的关键[5]。

1.2 Nephrin的分布 Kestilä等[4]早期应用Northern印迹杂交技术检测人的心、脑、肺、肝、肌肉、肾、胰腺和胎盘组织，仅在胎儿和成人的肾组织发现有Nephrin-mRNA表达。因此，早期认为Nephrin特异性表达于肾小球。2000年，Putaala等[6]报告小鼠胰腺有不同程度的Nephrin表达；2001年Palmén等[7]报告人类足细胞侧面、胰腺组织及鼠睾丸、脾、胰腺、脑、脊髓细胞也有不同程度Nephrin表达，以肾脏和睾丸表达最强，且应用双标记免疫荧光染色法发现Nephrin特异性定位于胰岛B细胞。但Kuusniemi等[8]在人和猪的胰腺中并未发现有Nephrin表达，而2005年Zanone等[9]发现Nephrin 表达于人胰岛内皮细胞(islet endothelial cells，IECs)，是胰岛内皮细胞特异性标志物，且高糖环境对Nephrin表达无影响。Kapodistria等[10]发现Nephrin及CD2-AP除在小鼠胰岛B细胞及βTC-6细胞系均有表达，也表达于胰腺外分泌组织(腺泡细胞)。出现上述Nephrin在胰腺组织分布差异的原因可能是不同的研究采用的抗体种属特异性以及组织标本收集方法存在差异(胰腺组织要求快速保存以避免mRNA或蛋白降解)所致。因此，Nephrin的分布和表达特点还有待进一步研究。

1.3 Nephrin的功能 许多研究表明足细胞裂孔膜上Nephrin表达的改变与先天或后天获得性蛋白尿间存在密切联系[11-12]。而且，Nephrin分子含大量阴离子，因此，裂孔隔膜既有孔径屏障，亦有电荷屏障作用[13]。研究表明特异性抗体、过表达podocin和Src家族激酶Fyn、Nephrin与Neph1结合、Nephrin嗜同性聚集均可诱导Nephrin胞内Tyr残基磷酸化，与含SH2、SH3结构的结合蛋白( 如podocin、CD2-AP、Nck1、Nck2)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidylinositol 3-kinase，PI3K)、Neph1、β-抑制蛋白2、蛋白激酶Cα(protein kinase Cα，PKCα)及 磷脂酶C-γ1(phospholipase C-γ1，PLCγ1)的亲和力显著增加[14]，参与多种细胞信号转导，调控肌动蛋白细胞骨架、足细胞的生存和胞吞作用、代谢[15]。例如Nephrin通过胞内区与足突胞膜上或胞内的其他成分如podocin、CD2-AP结合，形成裂孔隔膜复合体，将Nephrin与细胞骨架蛋白如肌动蛋白连接起来[16]，维持肾小球滤过屏障完整性及正常功能，同时也便于Nephrin下游的信号转导。Huber等[17]的研究表明Nephrin与足细胞裂孔膜上的CD2-AP结合，通过激活PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途径，对足细胞凋亡具有一定的保护作用，血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子也可通过这一信号途径抑制足细胞凋亡[18]。此外，Quack等[19]的研究表明在小鼠足细胞高糖上调PKCα的表达，促使Nephrin的苏氨酸残基1120、1125磷酸化，β-抑制蛋白2与Nephrin胞内区结合，促发Nephrin胞吞作用，减少细胞表面Nephrin表达。因此，Nephrin是同时具有结构蛋白和信号蛋白功能的足细胞特异分子。

2 Nephrin与糖尿病

2.1 Nephrin与糖尿病肾病 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其发病机制未明。随着研究的深入，发现肾小球足细胞功能障碍和结构异常在糖尿病肾小球硬化和蛋白尿的发生中起重要作用。Nephrin表达减少可引起裂孔隔膜的组成发生改变，足突间的分子连接减少或中断、足细胞损伤脱落，从而破坏肾小球滤过屏障、通透性增加，导致尿蛋白排出增加。此外，Nephrin表达下调，可使细胞内外CD2-AP 的信号传递发生障碍，引起足细胞结构进一步破坏，从而形成恶性循环。研究表明，胰岛素信号与胰岛素受体结合，通过丝裂原活化蛋白激酶、PI3K途径重组足细胞的肌动蛋白细胞骨架，对维持肾小球滤过屏障的完整性具有至关重要的作用，足细胞胰岛素信号缺失会导致DN特征性病变，因此，胰岛素抵抗是DN的起始因子[20]。而足细胞是肾小球滤过屏障中胰岛素作用的唯一靶细胞， Nephrin羧基末端可与囊泡胞吐相关膜蛋白-2结合，在足细胞中通过葡萄糖转运体1、4的易位完成胰岛素刺激葡萄糖摄取。因此，Nephrin对维持足细胞胰岛素敏感性有至关重要的作用，若Nephrin表达下降，足细胞则出现胰岛素抵抗[21]。

正常人尿液中并无Nephrin排泄，通过监测动物模型和DN患者发现尿Nephrin出现早于微量白蛋白尿，说明尿Nephrin可作为DN的早期监测指标[22]。Jim等[23]发现54%尿微量白蛋白正常的糖尿病患者即有尿Nephrin排泄，糖尿病微量白蛋白尿期及大量蛋白尿期尿Nephrin排泄为100%；尿Nephrin排泄与尿蛋白呈正相关，与肾小球率过滤呈负相关。这说明糖尿病患者的尿Nephrin与DN进程密切相关，可作为潜在肾脏损害早期的指标。

2.2 Nephrin与胰岛B细胞 近年研究表明胰岛B细胞存在Nephrin表达，因其缺乏胞内区，分子量明显小于足细胞所表达的Nephrin，功能尚未完全明确。虽然Nphs1基因突变的患者糖耐量试验均正常[7]，但Nephrin在足细胞中作为信号蛋白调控许多细胞程序如增殖、分化、凋亡以及细胞超微结构等，因此，不能排除B细胞功能与Nephrin无关。而且，Kapodistria等[10]的研究提示βTC-6细胞短期暴露于高糖环境中(在25 mmol/L高糖中48 h)虽不影响Nephrin的表达，但可损伤Nephrin聚集诱导的磷酸化和Akt活化。2型糖尿病小鼠(db/db lepr-/-) 长期在高糖环境中，其Nephrin的表达下降导致Akt磷酸化水平降低。这提示研究Nephrin的表达和信号通路有助于探讨2型糖尿病的发病机制。

尽管Nephrin在不同组织中功能不同，但共同之处是Nephrin可调控肌动蛋白细胞骨架重塑，这对骨骼肌细胞、足细胞和胰岛B细胞十分重要。在骨骼肌中，Nephrin可促进肌母细胞重新转化为新生的肌管[24]。在足细胞中，Nephrin羧基末端可与囊泡胞吐相关膜蛋白-2结合[20]，从而与细胞骨架肌动蛋白结合，提示Nephrin在囊泡转运过程中有重要作用[25]。在胰岛B细胞中，葡萄糖刺激可影响肌动蛋白重组，而外层肌动蛋白的重新分布对B细胞功能发挥是必需的。研究证实，Nephrin在人类胰腺B细胞中优势表达，且Nephrin主要表达于含胰岛素的小囊泡表面25-26]，影响囊泡和肌动蛋白的相互作用从而促使囊泡迁移至细胞膜，以促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌[27]。同时，Kapodistria等[10]发现小鼠胰岛B细胞及βTC-6细胞系均有Nephrin、CD2-AP、podocin 和ZO-1蛋白表达，Nephrin的嗜同性结合激活了βTC-6细胞中PI3K/Akt信号通路，与肾小球足细胞信号转导通路相似。利用抗Nephrin抗体促使细胞膜上Nephrin分子聚集，在酪氨酸激酶Src作用下诱导Nephrin Tyr1176、Tyr1193磷酸化，与PI3K激酶分子的调节亚基P85(为SH3的结合蛋白)结合，激活PI3K，从而活化Akt。Nephrin-PI3K-Akt通路激活所致的磷酸化，抑制前凋亡蛋白Bad和FoxO1/3a转录因子，启动抗凋亡通路；若沉默Nephrin表达，上述通路受损，细胞对凋亡的易感性增加，说明Nephrin参与胰岛B细胞的生存信号通路，高糖诱导Nephrin信号通路改变可能导致了2型糖尿病患者胰岛B细胞数目不断减少。研究还发现当B细胞短期暴露于高糖时，通过PKCα依赖的方式增加Nephrin胞吞作用，使受体脱敏，损伤B细胞Nephrin介导的Akt生存通路。因此，Nephrin的胞吞作用可能是长期高血糖引起B细胞信号通路损伤的导火索[10]。

此外，Kapodistria等[10]发现Nephrin及CD2-AP也表达于胰腺外分泌组织(腺泡细胞)，其功能可能与胰岛B细胞类似，调控分泌囊泡的形成，以胞吐方式分泌消化酶[25]。且糖尿病患者常伴有胰腺形态及外分泌功能的改变[28]，因此，腺泡细胞Nephrin表达下降可解释胰腺外分泌功能随着糖尿病的进展而下降。因此，未来以Nephrin作为靶目标也许可成为糖尿病治疗的一种新策略。

2.3 Nephrin与IECs 胰岛是高度血管化的组织，其毛细血管密度约为胰腺外分泌部的5倍，胰岛体积只占胰腺的1%，但其血流灌注却占整个胰腺的7%～10%。IECs是胰岛微血管的主要组分，衬覆于血管内壁，不但参与构成胰岛微循环，为B细胞的生存提供物质基础，而且还能分泌多种细胞因子，影响B细胞的功能和状态。因此，IECs是维持胰岛生理功能的重要细胞之一，也是高糖损伤胰岛功能的靶目标之一。最近研究表明，胰岛的血管网类似于肾小球，而IECs的破坏和代谢异常常涉及跨膜信号蛋白Nephrin，其特异性表达在人胰腺微血管内皮细胞，不表达其他器官来源的内皮细胞或大血管内皮细胞以及胰腺外分泌腺内皮细胞，被认为是IECs的特异标记物[9]。研究表明，在高糖环境中，Nephrin的表达和分布虽没有改变，但Tyr磷酸化的Nephrin明显减少，使p-Akt/Akt比值明显下降，IECs凋亡增加，其凋亡机制类似于肾脏足细胞的凋亡[29]。而且，Tyr磷酸化的Nephrin还能活化p38、c-Jun氨基末端激酶以及活化蛋白-1，介导细胞增殖、分化和凋亡[17，30]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A 基因缺失的小鼠IECs胞体变厚、开窗数减少，同时糖耐受功能损害，其机制可能与VEGF缺失引起Nephrin表达下调有关，直接导致IECs胞体变厚、开窗数目减少，而内皮开窗是血管与内分泌细胞间营养交换及胰岛素分泌重要结构， 因此，Nephrin表达下调导致IECs超微结构改变，影响血管通透性，不利于胰岛获取营养及其他细胞的信号，这可能也是胰岛移植远期内分泌功能下降的原因。而且，Nephrin表达下调还会减弱与VEGF-A的协同作用，不利于促进内皮细胞增殖，血管重建进程变缓[31]。

3 糖尿病治疗相关药物对Nephrin的影响

3.1 二甲双胍 二甲双胍是临床指南共识推荐的2型糖尿病一线治疗药物。近年研究发现二甲双胍除具有降糖作用之外，尚可通过抗炎、抗氧化应激和改善胰岛素抵抗、脂质代谢等机制预防和延缓DN的发生、发展[32]。翟丽敏等[33]发现，给予二甲双胍干预治疗可明显减轻2型糖尿病大鼠肾组织Nephrin表达和降低尿Nephrin的排泄，且与糖尿病模型组相比，干预后血糖尚未明显改善时即可观察到尿白蛋白排泄显著降低，肾脏病理指标(基底膜厚度和足突融合率)均明显降低，提示二甲双胍对肾小球足细胞的保护可能不完全依赖于降糖作用，机制尚不明，可能与其通过抗炎、抗氧化应激等途径调控Nephrin表达，从而保护足细胞，降低尿蛋白排泄有关。Wu等[34]应用250 mg/kg 二甲双胍治疗糖尿病SD大鼠8周后发现，二甲双胍通过抑制肾组织糖基化终末产物的形成和氧化应激上调足细胞Nephrin表达。Tzeng等[35]证实二甲双胍可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶并抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和糖基化终末产物的生成，降低体外培养的足细胞中活性氧自由基含量，上调糖尿病大鼠肾组织Nephrin表达。

3.2 噻唑烷二酮类 研究表明，噻唑烷二酮类药物(包括罗格列酮、吡格列酮)具有降糖之外的肾脏保护作用，但具体机制不明，可能与保护肾小球足细胞有关。Lennon等[36]报告罗格列酮可利用葡萄糖转运蛋白1增加足细胞对葡萄糖的摄取，缺乏Nephrin的足细胞无此效应。陈立平等[37]发现罗格列酮治疗糖尿病大鼠4周后，大鼠尿蛋白排泄减少，足突宽度变小，Nephrin、podocin的蛋白及mRNA表达上调，足细胞数基本恢复正常，治疗8周更明显。匡蕾等[38]研究也有类似发现，不同剂量的吡格列酮均可改善糖尿病大鼠尿微量白蛋白及尿Nephrin排泄、基底膜厚度及足突融合率，可通过调节足细胞Nephrin蛋白及mRNA表达，对肾脏有一定的保护作用，且呈剂量依赖性。另有研究报告噻唑烷二酮类衍生物可通过降低肾组织局部氧化应激和细胞因子介导的足细胞损伤，增加Nephrin表达[39]。

3.3 血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素受体拮抗制(angiotensin receptor antagonist，ARB) 血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)为肾素-血管紧张素系统的主要效应因子之一，肾组织中AngⅡ明显升高可介导足细胞损伤，导致肾小球硬化，加速疾病进展。体内外实验均已证实Ang-Ⅱ与Nephrin表达存在关系。Langham等[40]利用ACEI类药物培哚普利(4 mg/d)治疗DN患者，随访2年结果显示安慰剂组Nephrin-mRNA比非糖尿病对照组减少了62%，而培哚普利治疗组Nephrin-mRNA表达与非糖尿病对照组相似，其表达程度与蛋白尿程度呈负相关。

ARB是DN治疗中应用最为广泛、起关键作用的药物，多项大型多中心临床研究均提示ARB具有独立于降压之外的肾保护作用[41]，可能与调节足细胞 Nephrin表达有关，通过延缓或抑制Nephrin的损伤、维护足细胞结构和功能的完整，减少尿蛋白，延缓DN进展。已有研究发现在糖尿病小鼠模型和高糖培养的足细胞中，给予缬沙坦干预AngⅡ刺激的小鼠足细胞，可抑制Notch通路活化，进而增加足细胞Nephrin蛋白质及mRNA表达[42]，从而对肾脏疾病有治疗作用。目前，有学者致力于ARB类药物对胰岛B细胞保护作用，发现给予ARB治疗的糖尿病小鼠胰岛B细胞数量增加，胰岛素表达增加，氧化应激对B细胞的损伤减轻，且还可减少胰岛细胞及其周围的纤维化、IECs的丢失[43-44]。Nephrin、CD31可反映胰腺组织微血管增生程度、密度等结构特点及微血管内皮细胞的改变，而本课题组的实验研究发现SD糖尿病大鼠胰腺组织存在Nephrin、CD31特异性表达，高血糖可下调两者的表达，给予ARB类药物厄贝沙坦干预可上调两者的表达，提示厄贝沙坦对胰岛B细胞的保护作用可能是通过恢复胰岛B细胞Nephrin表达、改善胰岛B细胞超微结构而实现。

3.4 他汀类药物 由于他汀类药物在高糖环境下对足细胞具有保护作用，因此近年来他汀类药物对DN的多效性保护性受到重视。石绮屏等[45]发现辛伐他汀降低糖尿病鼠血浆胆固醇的同时还增加肾Nephrin-mRNA表达，从而降低尿蛋白排泄率。Bussolati等[46]表明他汀类通过上调PI3K/Akt通路防止氧化低密度脂蛋白介导的足细胞损伤，包括氧化低密度脂蛋白呈剂量依赖性诱导足细胞Nephrin重分布和丢失，降低Akt活性及p-Akt/Akt诱导的足细胞凋亡。Shibata等[47]发现氟伐他汀可调节Rho/ROCK通路抑制小鼠足细胞凋亡和Nephrin、podocin的减少，抑制足细胞骨架蛋白F-actin的重组，保护足细胞。Zoja等[48]在单侧肾切除外加链脲佐菌素诱导DN大鼠模型中证实瑞舒伐他汀可改善肾小球硬化，增加肾脏Nephrin表达，可与ACEI/ARB药物一起发挥叠加效应。

综上所述，Nephrin结构、功能及其与糖尿病关系进行研究，有助于更好地了解糖尿病及其并发症的发生机制。对Nephrin在胰岛B细胞中作用的研究，也为进一步研究2型糖尿病胰岛B细胞功能障碍提供新的方向。

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广西自然科学基金(桂科青0832029)

周嘉(1975～)，女，博士， 副主任医师， 研究方向：糖尿病及其并发症。

黄松(1972～)，男，博士，副主任医师，研究方向：糖尿病及其并发症，E-mail：yunmeng1972@126.com。

R 587.1

A

0253-4304(2016)05-0687-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.25

2016-01-09

2016-03-08)