糖尿病肾病患者尿液中相关检测指标的研究进展▲

王龙龙 陆世龙 黄国东

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，E-mail：591311132@qq.com；2 广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，南宁市 530011)

综 述

糖尿病肾病患者尿液中相关检测指标的研究进展▲

王龙龙1陆世龙1黄国东2

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，E-mail：591311132@qq.com；2 广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，南宁市 530011)

糖尿病肾病(DN)是指由糖尿病本身引起的肾脏损害，是以尿白蛋白排泄率升高和进行性肾功能丧失为主要特征的糖尿病微血管并发症。临床上糖尿病患者一旦发生肾损害，出现持续蛋白尿，则病情不可逆转，其肾功能也将不可遏制地进行性下降，最终发展为终末肾衰竭。目前尚无高特异性和阳性率的早期发现DN的检测指标。尿液是肾功能检测的主要标本，且由于其取材方便，可重复检测，故可在糖尿病患者尿液中找到早期诊断和预测DN的相关指标。本文对近年来有关诊断DN的微量白蛋白、β2-微球蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶及胱抑素C等4种常见尿液检测指标的研究进展作一综述。

糖尿病肾病；尿液；微量白蛋白；β2-微球蛋白；N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶；胱抑素C；综述

随着人们生活水平的逐步提高、生活方式的改变及人均寿命的延长，糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的发生率呈现快速增长的态势。据国际糖尿病联盟统计，2011年全球约有3.66亿糖尿病患者，预计到2030年糖尿病患者人数将增加到5.52亿，其中48%的增长发生在中国和印度[1]。目前，我国约有9 240万人面临糖尿病的威胁，且其发病率逐年升高[2]。据报道，即使血糖控制良好，仍约有20%的糖尿病患者最终发展为DN[3]，且约30%的1型糖尿病与20%的2型糖尿病发展为DN，其中死于糖尿病肾衰竭者占53%[4]。因此，及早诊断和预测DN对临床治疗显得尤为重要。

目前，早期诊断DN存在较大困难。肾活检是目前早期诊断DN最可靠的方法，但其具有创伤性，很多患者不愿意接受[5]。而且在多数情况下，肾脏病病理活检并不一定能找到特征性的病理改变[1]。而尿液中包含着丰富的肾脏病变信息。所以研究的关注点聚集于取材简单、无创伤，可重复取样的尿液上。目前被广泛认可的DN早期实验室诊断标准为：当糖尿病患者出现持续尿白蛋白>20 μg/min或30 mg/24 h，临床及实验室检查排除其他肾脏疾病或尿路疾病，即可诊断DN[6]。临床试验表明，尽管蛋白尿可能依旧是诊断DN的最重要指标，但一旦尿蛋白阳性，患者多为DN 2期以上[7]，且仍有多达四分之一尿蛋白正常的糖尿病患者最终发展为慢性肾脏病，故学者们对蛋白尿作为DN早期诊断的特异性和可靠性存有置疑[8]。有22%～50%的DN患者微量蛋白尿在5～10年发展至临床蛋白尿，而且一般进程都是进行性的、不可逆的[9]。肾小球功能障碍被认为是DN发生、发展过程中的一个主要因素，肾小管间质损害也可能在DN的发病机制中起重要作用。尿液中的相关检测指标可用来判断肾小管或肾小球的损伤情况。本文选取比较常见、典型及敏感的尿微量白蛋白、β2-微球蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)及胱抑素C等检测指标来作一综述。

1 尿微量白蛋白

尿微量白蛋白是肾脏受损的早期标记物，也是糖尿病患者肾损伤的敏感指标之一。一项流行病学研究结果表明，早期发现和监测糖尿病患者的尿微量白蛋白，可以预防或延缓糖尿病患者的病程进展[10]。当糖尿病患者尿液中检出尿微量白蛋白，且在显微镜下可以看到系膜的扩张或少数结节性病变时，其DN分期尚属早期[5]。检出尿微量白蛋白则表明肾脏已经发生了严重损害[11-12]，根据尿微量白蛋白的检测结果可以提前采取有效措施以阻止或延缓糖尿病进展为DN[13]。Pasko等[14]对321例阿尔巴尼亚人进行观察研究后提出，尿微量白蛋白的增加与糖尿病的病程进展有关， 48.2%病程不少于16年的糖尿病患者出现了微量白蛋白尿。在这项横断面多中心研究中，阿尔巴尼亚2型糖尿病患者尿微量白蛋白的患病率为40.8%[14]。虽然尿微量白蛋白被广泛使用，但如果要将其作为糖尿病患者肾脏损害的最佳指标，则应考虑其局限性。尿微量白蛋白易受尿路感染、酮体状态、月经期、运动及血压等多因素的影响[15]。并不是所有的糖尿病患者最终都会发展为DN，而20%～40%的糖尿病患者在10～15年后才能检测出尿微量白蛋白[16]。此外，约有30%的糖尿病患者发生肾损害时没有微量蛋白尿的出现[17]。可见，单独应用尿微量白蛋白并不能准确预测2型糖尿病患者处于肾脏损伤的危险之中，也不可以将尿微量白蛋白作为诊断糖尿病肾病的独立特异性指标。

2 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白是一个11.8kDa的由人体内所有有核细胞膜上Ⅰ型组织相容性抗原产生的轻链蛋白[18]，相对分子质量小，可经肾小球自由滤过，约99.9%被近曲小管重吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破坏，仅有0.1%由尿排出体外[5]。尿β2-微球蛋白升高是肾近曲小管重吸收功能受损的灵敏指标，可作为DN早期诊断的标志物[19]。Zeng等[20]发现尿β2-微球蛋白是反映肾小管损伤的敏感指标，其灵敏度达86.6%。正常情况下，β2-微球蛋白合成量与释放量都很小，且相对恒定。当肾小管功能受损时会导致血液中β2-微球蛋白含量升高，因此，β2-微球蛋白可直接反映肾功能好坏，可以作为DN诊断的临床指标[21-22]。但由于β2-微球蛋白在酸性环境下稳定性较差，所以其诊断实用性是有限的[23]。

3 NAG

NAG是一种分子量为140 kDa的酸性水解酶，广泛分布于细胞溶酶体内，在肾近曲小管中的浓度最高。当近曲小管细胞受损时，尿NAG活性显著升高，且早于尿蛋白及肾功能发生异常变化[24]。Nauta等[25]的研究表明，尿NAG值的变化发生在微量蛋白尿之前，可能是由于肾小管重吸收白蛋白负荷增加的影响，NAG从损伤的细胞中流失出来，从而引起尿NAG的升高。正常情况下，NAG不能自由通过肾小球滤膜，而糖尿病患者糖代谢紊乱会对肾近曲小管上皮细胞造成长期慢性损害，尿NAG水平随肾小管上皮细胞的损伤程度升高，且出现时间早于其他尿酶，故NAG可作为肾小管间质损伤及评价肾功能的敏感指标[26-27]。有研究报告，餐后高血糖是引起早期糖尿病患者肾小管损伤的一个独立因素，且该实验研究发现糖尿病和糖耐量减低患者的NAG水平均比正常糖耐量人群明显升高[24]。Agirbasli等[28]发现NAG在1型糖尿病患者尿液中也显著升高。上述研究表明NAG可以作为糖尿病早期肾小管损伤的一个重要标志。Sheira等[29]将50例2型糖尿病患者分为正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组3组，并将10例健康人群作为对照组，探讨NAG能否作为糖尿病和非糖尿病患者近端肾小管损伤的标志物，通过对蛋白尿和肾小球滤过率的评估来判断NAG与肾脏疾病严重程度的关系，结果所有的糖尿病组与非糖尿病组相比，尿NAG水平均显著升高，且尿NAG值与肾脏受累的严重程度呈正相关。可见，尿NAG可以作为一个常规检测标记物来诊断早期DN。

4 胱抑素C

胱抑素C是一种13 kDa的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有的有核细胞以恒定的速率产生[30]，其浓度不受年龄、性别、饮食、炎症、血脂和肝脏疾病等因素的影响[31]，能自由通过肾小球和滤过膜，而且与其他低分子蛋白一样在近端小管几乎完全被重吸收[32-34]。血胱抑素C是最有效地判断肾小球滤过率的指标，相当于血肌酐，并且能够预测肾功能的进展情况[35]。和血胱抑素C的作用类似，尿胱抑素C也能够反映肾小管的损伤程度[33]。王春燕[36]认为胱抑素C能自由通过肾小球滤过，可有效反映肾小球滤过率变化的情况，是用于评价早期肾功能损伤的特异性高、准确性好且较为敏感的新指标。Kim等[37]对237例2型糖尿病患者进行了29个月的观察后发现，尿胱抑素C与蛋白尿水平呈显著的正相关，尿胱抑素C可能是2型糖尿病进展为DN的预测因子。胱抑素C可以在微量尿中测量，不受非肾性因素影响，也不受昼夜节律的变化，还可以依靠单一的随机尿标本测定，最大限度地提高了标本结果的准确性。因此，胱抑素C 是反映肾小球滤过率变化的理想标志物之一。

5 其他检测指标

通过一个指标来诊断DN或许存在一定的不足之处，因此，可以选择联合几个相关指标来预测和治疗DN。陈亮[5]认为，联合检测尿液中的微量白蛋白、β2-微球蛋白、NAG和胱抑素C，不但可以提高DN的早期诊断率，而且对早期发现肾脏病、评估肾小球的损伤程度以及监测肾脏病进展和指导临床治疗具有重要意义。目前，在反映肾小管功能障碍的各种标记物中，已经寻找到多种能够反映肾小管损伤的敏感性和特异性的标记物，如肾小管损伤的标记物中性粒细胞明胶酶蛋白、肝脂肪酸结合蛋白、肾损伤分子-1等。

6 展 望

众所周知，肾小管损伤与肾功能恶化存在显著的相关性。鉴于此，我们可以通过研究肾小管损伤的标记物来预测肾功能状况，进而诊断DN。肾小管的损伤在糖尿病患者进展成为DN的过程中扮演着重要的角色。目前关于DN的研究仍有诸多不足之处：(1)糖尿病患者进展为DN需要一定的过程，可由于研究时间的有限，研究结果受到一定的限制；(2)这些标记物能够预测的是短时间内相对快速的肾功能下降的表现，与DN的慢性进展存在着很大的差异，这些都将影响DN的研究；(3)虽然收集尿液时排除了其他肾脏病患者，但在检测各种标记物时，均提供的是单一随机的尿液样本，仍有可能影响检测结果的准确性。尽管存在上述限制和不足，我们在肾小球和肾小管损伤与DN的关系以及DN的检测研究上还是取得了丰硕的成果，相信不久的将来即可实现DN的早期诊断和治疗。

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国家自然科学基金(81560808)

王龙龙(1987～)，男，在读硕士研究生，研究方向：中西医结合防治肾病。

黄国东(1968～)，男，硕士，主任医师，研究方向：中西医结合防治肾病，E-mail：huangnong.2007@163.com。

R 587.2

A

0253-4304(2016)05-0684-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.24

2015-12-16

2016-03-23)