引经药的历史沿革与现代实验研究进展

肖傅文，赵瑞芝，胡巧红

(1.广东药学院 药科学院，广东 广州 510006； 2.广州中医药大学 第二临床医学院，广东 广州 510006 ； 3.广东省中医药科学院，广东 广州 510006)



综述

引经药的历史沿革与现代实验研究进展

肖傅文1，赵瑞芝2.3，胡巧红1

(1.广东药学院 药科学院，广东 广州 510006； 2.广州中医药大学 第二临床医学院，广东 广州 510006 ； 3.广东省中医药科学院，广东 广州 510006)

摘要:总结引经药历史沿革与现代实验研究进展，分析目前成果与不足，并提出思考和展望。

关键词:引经药； 历史沿革； 药效； 药物动力学； 引经机制

中医理论认为，引经药可改变复方中其他药物作用方向使其循经络或脏腑器官而发挥定向作用，从而达到增效减毒的效果。作为最早的靶向给药系统，引经药的使用一直受到医学大家的青睐，也引起了研究者们浓厚的兴趣。本文拟就中药引经药使用的历史沿革及实验研究进行综述，探索引经药的科学性，为其合理应用提供参考。

1引经药的历史沿革

引经药的论述，最早见于《神农本草经》，称官桂：“为诸药先聘通使”；魏晋时代的陶弘景在《名医别录》中也记载了肉桂“宣导百药”。其后，宋代《本草衍义》中提出“桑白皮引水，意以接桑螵蛸就肾经”，不但有“引接”的药物，还有最终所“就”之脏腑经络，为引经理论的先声。然而引经理论的形成，则以金易水学派的张元素创立的引经报使理论为标志，与配伍理论发展密不可分。首先张元素认为组方遣药应“取各药性之长，使之各归其经，则力专效宏。”如泻火药中，黄连偏泻心火，黄芩偏泻肺火，知母偏泻肝火，木通偏泻小肠火，石膏偏泻胃火等。其弟子李东垣、王好古等在系统归纳总结前贤经验基础上，提出制方用药，必须“引经报使”，并明确指出了各经引经药，如细辛、黄连为手太阴心经引经药，藁本、黄柏为手太阳小肠经引经药；独活、知母为足太阴肾经引经药；羌活为足太阳膀胱经引经药；桔梗、升麻、葱白为手太阴肺经引经药；白芷、升麻、石膏为手阳明大肠经引经药；苍术、葛根为足太阴脾经引经药，石膏、葛根为足阳明胃经引经药等。明清时期引经理论得到了更近一步地发展和完善，李时珍《本草纲目》系统归纳总结和增订修改了引经药。而《外科启玄》中“引者，导引也，引领也。如将之用兵，不识其路，纵其兵强将勇，不能取胜。如贼人无抵，脚不能入其巢穴”。清代的《医学读书》的“兵无向导则不达贼境，药无引使则不通病所”，《医医病书》中“药之有引经，如人之不识路径者用向导也”等相应的医书记载则对引经药有了更形象深入的描述，至此，引经药在历代医药家的临床实践中日趋成熟。时至今日，引经药依然为名家所推崇和重视，如国医大师禤国维教授认为，在治疗慢性湿疹时应根据发病部位的不同加用引经药物[1]。名老中医颜德馨[2]应用少阳引经药川芎治疗头痛、脑病、血证、郁证等证取得良好的疗效。石氏伤科在治疗疾患时，常以伤患的部位为主，结合脏腑、经络辨证，选用相应的引经药物增强疗效[3]。中医肿瘤学专家王沛教授强调要辨证选用引经药治疗肿瘤，如牛膝为动血之品，专攻下行，为下焦病变的绝好引经药；川芎辛温升散，能“上行头目”可作为脑部肿瘤的引经药等[4]。

2引经药的现代实验研究

由于引经药配伍的主要作用是增效减毒，该过程可能与药物动力学过程相关，且可能基于体内相关分子生物学水平的变化而发生，因此引经药的现代实验研究，主要使用药效学和药物动力学方法进行验证，利用分子生物学方法进行机制探讨。

2.1引经药增效减毒的药效学研究

研究表明，引经药能够发挥增强主药药效的作用。升陷汤主治“大气下陷”，詹勤等[5]研究表明含桔梗的升陷汤对模拟“大气下陷证”的慢性心力衰竭大鼠模型具有一定的治疗作用，桔梗单用组改善不大，而方中缺少桔梗后治疗效果不如全方明显，表明了桔梗的“载药上行”的引经增效作用。三妙丸是治疗关节炎的方剂，拆方研究表明虽然牛膝本身无抗关节炎作用，但含牛膝的三妙丸可显著改善关节炎模型大鼠的关节肿胀和组织病理改变，明显优于不含牛膝的三妙丸组；双氯芬酸钠为治疗关节炎的常用西药，牛膝与双氯芬酸钠联合应用，其对佐剂型关节炎大鼠疾病状态的改善也明显优于单用组，证实了牛膝引药下行的作用[6-7]。类似的还有肉桂的研究，滋肾丸用于治疗前列腺炎、前列腺增生等阴虚火旺证的治疗，研究表明含肉桂的滋肾丸全方与缺乏肉桂的处方相比，前列腺增生模型大鼠的腺体面积与腔面积显著缩小，对血清、前列腺组织睾酮、双氢睾酮的含量以及雌二醇/睾酮比值的影响更为显著，表明肉桂能增强滋肾丸抗前列腺增生的作用，证实了肉桂的引药入肾的作用[8]。

2.2引经药对其他药物的体内分布影响

现代医药学理论认为药效的发挥基于药物浓度的变化，因此药物动力学方法成为验证引经药作用的另一有效手段。冰片为心经引经药，中医理论认为“心主神明”，脑在中医理论中属“心”经。有研究者表明，冰片可促进卡马西平[9]、头孢曲松[10]、川芎嗪[11]等药物透过血脑屏障，增加顺铂在大鼠C6脑胶质瘤模型动物脑内的组织分布[12]；桔梗为肺经引经药，研究显示桔梗可以分别提高罗红霉素[13]、左氧氟沙星[14]，氟苯尼考[15]在肺中的浓度；醋柴胡为肝经引经药，研究表明其可以提高大黄酸、氧化苦参碱、白藜芦醇、龙胆苦苷在肝脏中的浓度，同时降低其在其他组织的浓度，证实了醋柴胡的肝靶向增强作用[16-19]。桔梗皂苷是桔梗的主要成分，其分别与氟苯尼考[20]、二氟沙星[21]联用，可提高两者在肺中的药物浓度，提示桔梗总皂苷可能是桔梗引经作用的物质基础。

2.3引经药的机理

引经药通过何种途径实现影响药物体内分布及增强药效呢？学者们主要从以下几个方面开展了研究。

2.3.1引经药通过改变体内细胞微环境药物动力学的改变常常提示细胞的微环境的变化。葛朝莉等[22]发现与对照组相比，冰片可使大鼠脑毛细血管内皮细胞紧密连接缝隙变宽、续断、紧密结构减少；此后的研究表明冰片可使大鼠的视神经屏障上的紧密连接膜蛋白Clautin-5 和Occludin的分布发生可逆性变化，这可能是冰片影响血脑屏障的关键[23]。细胞膜是药物进入细胞的屏障，膜组成的变化可能影响药物进入细胞的速率和效率。肝经引经药醋柴胡可以时间、剂量相关性影响肝细胞的膜结构和组成，从而提高细胞膜的通透性[24]；pH值可影响细胞代谢的活性或生理活动如物质跨膜运输、酶活性、蛋白质合成、细胞内代谢物质分泌等，醋柴胡水提液可显著影响大鼠肝细胞细胞质内pH值，这种作用随时间、浓度不同而不同[25]。以上提示引经药或许通过细胞膜的结构或者通透性、改变细胞体内的pH值，发挥增强药物靶向性的作用。

2.3.2引经药对转运蛋白的影响转运蛋白位于细胞膜表面，是影响药物吸收、分布、代谢、消除的主要因素之一，由于其分布具有组织差异性，可能是引经药影响药物体内分布的原因之一。P糖蛋白在血脑屏障中高度表达，是导致很多药物难以进入脑内的一个主要原因。研究发现冰片可增加Pgp底物罗丹明在脑中的蓄积，降低下丘脑和海马组织中的Pgp蛋白的表达[15,26]，从而促进血脑屏障的开放。P糖蛋白在肺部也有表达，李英伦[20]发现桔梗总皂苷能显著降低小鼠小肠和肺的P糖蛋白的活性和表达 (P<0.01)，提示桔梗总皂苷抑制Pgp的活性与表达可能与桔梗“引经报使，载药上行”的作用有关。肝脏为Pgp高表达脏器，醋柴胡可延长其他药物在肝脏的滞留时间，Zhao[24]发现不同剂量的醋柴胡水提液可抑制P糖蛋白活性，这种作用与醋柴胡剂量有关；冯丽敏[27]发现醋柴胡小分子水溶性部位可以通过抑制高表达Pgp-HEK293细胞对Pgp底物罗丹明B的摄取作用，下调P-gp的mRNA和蛋白表达，而对正常的HEK293细胞无此作用。

除了P糖蛋白外，组织中的许多膜转运蛋白也会受到引经药的影响，如冯丽敏[28]发现醋柴胡及其正丁醇萃取部位能够显著促进Oct2和Mrp2的底物顺铂在大鼠肝细胞中的摄取，而醋柴胡水提液显著促进Oct2和Mrp2的基因表达，其他部位则均显著促进Mrp2基因表达。吴茱萸是肝经引经药，其主要成分是吴茱萸次碱，有研究表明[29]吴茱萸次碱可以通过提高小鼠有机阴离子转运多肽Oatp1a1，Oatp1a4，Oatp1b2，Oatp2b1的肝脏摄取率，显著诱导外排蛋白Mrp1，Mrp2，Mrp3，Mrp4的基因表达。

3思考与展望

引经理论是中医药理论的一大特色，是中医文化博大精深的结晶。众多研究者分别从临床和动物实验研究证实了引经理论的科学性，药物动力学及机制研究结果则提示了引经药可能的作用途径及环节，为引经药的进一步合理应用及开发奠定了基础。然而目前研究还存在一定的问题，首先，引经药作用取决于其剂量，不同剂量作用效果不同，甚至相反[11,30]，其中的原因值得关注，也是影响其广泛应用的关键因素；其次，目前药物动力学的研究基本为健康动物模型，而在疾病状态下动物机体微环境发生变化，相关转运蛋白或者代谢酶的表达可能不同，其对药物作用的影响也可能不同；再次，引经药的物质基础尚不明确，为其后续开发带来了极大的困难。最后，引经药的“引经”分子机制或生物信号通路等方面的研究相对缺乏，也影响了其进一步的应用及开发。因此，后续研究应该关注引经作用剂量-效果关系、引经药引经的作用成分以及引经作用的关键靶点及途径，为其进一步开发奠定基础，使中医药理论充分发挥其应有的作用，更好地服务于社会。

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(责任编辑：王昌栋)

Progress on the history and experimental development of the meridian guided medicine

XIAO Fuwen1,ZHAO Ruizhi2，3,HU Qiaohong1

(1.SchoolofPharmacy,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China; 2.SecondClinicalCollege,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510006,China; 3.GuangdongProvincialAcademyofChineseMedicine,Guangzhou510006,China)

Abstract:The history and development of the meridian guided medicine are summarized in this paper,including the current achievements,deficiencies and expectation of this medicine.

Key words:guided meridian medicine; historical development; pharmacodynamics; pharmacokinetics; mechanism of guided meridian

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015111201

中图分类号:R285.1

文献标志码:A

文章编号:1006-8783(2016)01-0123-03

作者简介：肖傅文(1990—)，男，2013级硕士研究生，从事中药制剂的研究与开发，Email：xiaofwen@163.com；通信作者：胡巧红(1969—)，女，博士，教授，主要从事药物新剂型与新技术、药用辅料研究，电话:020-39352117，Email:hu_qiaohong@163.com。

基金项目：国家自然科学基金项目(81573612)

收稿日期：2015-11-12

网络出版时间：2015-12-09 15:57网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151209.1557.003.html