研究发现抗癌药Nutlins的秘密



研究发现抗癌药Nutlins的秘密

p53是一种肿瘤抑制蛋白，具有反式激活功能及广谱肿瘤抑制作用。肿瘤细胞内的p53蛋白通常会发生变异，干扰细胞的正常生长调控机制。抗癌药物Nutlins为MDM2的小分子拮抗剂，具有促进p53激活的功能，从而激活人体自身的癌症抑制机制阻止癌症生长，同时避免一些化疗的损伤效应。然而，Nutlins到底是将癌细胞杀死了，还是仅仅使之暂时处于休眠状态，一直是个谜。最近澳大利亚Walter and Eliza Hall Institute的研究人员通过实验发现，Nutlins能使癌细胞自我毁灭。研究的相关结果于2016年2月18日发表在《Cell Reports》上。

通过基因技术，研究人员建立了p53主要作用靶标(p21,Puma及Noxa)缺失的小鼠模型，通过体内外实验发现仅在Puma缺失模型中，Nutlins诱导的未转化淋巴样细胞及μ-Myc淋巴瘤的杀灭作用明显减弱。通过CRISPR/Cas9建立的Puma基因缺失的人类造血癌细胞株实验发现，细胞对Nutlins介导的细胞死亡具有明显的耐药性。这些实验结果表明，与介导细胞周期停滞或衰老的p21不同，Puma介导细胞死亡，Puma是Nutlins对非基因毒性p53激活治疗反应的决定因素。这表明，就人类肿瘤而言，Puma的表达可以预测患者对MDM2拮抗剂的应答情况。

研究人员认为，该研究有利于Nutlins的深入研究与利用，如Nutlins配伍药物的选择。

DOI:(Cell Reports, 2016, 10.1016/j.celrep.2016.01.059 温玉琴 编译)